Metotrexato

Qué es el metotrexato

Químicamente, el metotrexato es un derivado N10-metilado del ácido pteroilglutámico, la forma sintética del folato. Ese grupo metilo es lo único que lo distingue de la aminopterina, el compuesto del que procede, aunque bastó para cambiar por completo su perfil de seguridad. Compite con el folato natural por la dihidrofolato reductasa y, al ocupar su lugar, impide la formación de tetrahidrofolato, el cofactor necesario para sintetizar las bases púricas y la timidina.

La aminopterina se probó por primera vez en diciembre de 1947 en un niño de ocho años con leucemia aguda. Al año siguiente, Sidney Farber publicó en el New England Journal of Medicine los primeros casos de remisión conseguidos con un antagonista del ácido fólico, en un momento en que buena parte de la comunidad médica consideraba la leucemia infantil una enfermedad sin sentido tratar. Un compuesto derivado, la ametopterina, demostró un margen terapéutico mejor y sustituyó a la aminopterina a lo largo de la década siguiente; con el tiempo adoptó el nombre de metotrexato. Su uso saltó pronto fuera de la oncología: a la artritis reumatoide en 1951 y a la psoriasis en 1958.

Dos mecanismos bajo el mismo principio activo

En oncología se aprovecha su capacidad de frenar la división celular: al no poder fabricar tetrahidrofolato, las células con mayor tasa de proliferación (las tumorales, pero también la médula ósea o la mucosa digestiva) dejan de sintetizar ADN y ARN con normalidad. Ese es el fundamento de su empleo en la leucemia linfoblástica aguda infantil, el osteosarcoma y el coriocarcinoma, tres de los primeros tumores donde se documentó su eficacia.

Su empleo reumatológico y dermatológico, muy alejado del oncológico en intensidad, sigue otra lógica: el efecto beneficioso no se explica solo por esa carencia de folato. El metotrexato favorece la liberación de adenosina extracelular, un nucleósido con acción antiinflamatoria que frena la quimiotaxis de neutrófilos y reduce la producción de citocinas como el TNF-alfa. Por qué ese mismo fármaco produce un efecto tan distinto según el contexto clínico es algo que la reumatología no ha terminado de explicar del todo. El uso decide el mecanismo.

Preguntas frecuentes

¿De dónde procede el nombre metotrexato?

El origen no es del todo transparente. Probablemente resulta de contraer methylaminopterin, uno de sus antiguos nombres químicos, con una terminación relacionada con la pteridina, el anillo heterocíclico que comparte con el ácido fólico. Aquí no hay, como en tantos términos médicos clásicos, una raíz griega o latina única que lo explique: es un nombre de laboratorio, acuñado a mediados del siglo XX para sustituir a ametopterina.

¿Es lo mismo que la aminopterina?

No. Son moléculas distintas, aunque muy próximas: el metotrexato incorpora un grupo metilo que la aminopterina no tiene. Esa pequeña diferencia estructural mejoró el margen terapéutico y explica que la aminopterina, empleada por Farber en 1948, quedara abandonada en favor del metotrexato pocos años después.

¿Por qué se usa tanto en cáncer como en enfermedades no oncológicas?

Porque su mecanismo cambia con el uso clínico, no con la molécula. En los protocolos oncológicos actúa como lo hacía la aminopterina original: bloquea la síntesis de ADN en células que se dividen deprisa, sean tumorales o sanas. En reumatología y dermatología se aprovecha un efecto distinto, mucho más contenido, ligado a la liberación de adenosina y a la modulación de la respuesta inflamatoria, que no depende solo del bloqueo del folato. El resultado son dos perfiles de uso con poco en común más allá del principio activo: uno destinado a destruir células, el otro a modular el sistema inmunitario sin eliminarlas. Esta dualidad explica también por qué el metotrexato figura en dos grupos distintos de la clasificación ATC, L01BA y L04AX, en lugar de uno solo.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Metotrexato.
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Methotrexate - StatPearls.
3. Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC-SEPM). Metotrexato: origen y evolución.
4. Seminarios de la Fundación Española de Reumatología (Elsevier). Óptima utilización del metotrexato.