Enfermedad de Refsum

Qué es la enfermedad de Refsum

El neurólogo noruego Sigvald Bernhard Refsum (1907-1991) describió este cuadro en 1945 con el nombre de heredoataxia hemeralopica polyneuritiformis, un latinismo que intentaba comprimir en una sola expresión los rasgos cardinales que observó en sus pacientes: una ataxia hereditaria acompañada de ceguera nocturna y polineuropatía. Un año después reformuló la denominación como heredopathia atactica polyneuritiformis. Ninguna de las dos prosperó fuera de los textos clásicos, y la enfermedad acabó conociéndose simplemente por el apellido de quien la separó del resto de las heredoataxias.

Como ácido graso ramificado de 20 carbonos, el ácido fitánico no lo sintetiza el organismo humano: procede de la dieta, sobre todo de productos lácteos, carnes de rumiantes y ciertos pescados grasos. En condiciones normales, los peroxisomas degradan el ácido fitánico mediante una reacción de alfa-oxidación catalizada por la fitanoil-CoA hidroxilasa (codificada por el gen PHYH, en el cromosoma 10p13). Cuando esta enzima falta o es deficiente, el ácido fitánico se acumula en el plasma, el tejido adiposo, el hígado y las vainas de mielina de los nervios periféricos. Klenk y Kahlke identificaron este mecanismo bioquímico en 1963, casi dos décadas después de la descripción clínica original.

Manifestaciones cardinales y variabilidad clínica

Refsum delimitó una tétrada que sigue siendo la referencia clínica: retinitis pigmentosa, neuropatía periférica, ataxia cerebelosa y elevación de la proteína en el líquido cefalorraquídeo sin aumento del número de células. No todos los pacientes presentan las cuatro a la vez, y la edad de aparición varía desde la primera infancia hasta pasados los cincuenta años, aunque la ceguera nocturna en la niñez suele ser la primera pista.

Fuera de la tétrada se han documentado sordera neurosensorial, anosmia (que Orphanet considera prácticamente constante), ictiosis, arritmias cardíacas y acortamiento de los metatarsianos. La ictiosis merece una mención aparte porque su presencia en un paciente joven con neuropatía y problemas visuales puede orientar hacia esta enfermedad cuando otros datos todavía no son concluyentes, un detalle que los dermatólogos han contribuido a resaltar en la literatura.

La enfermedad de Refsum infantil: una entidad distinta

Conviene no confundir la enfermedad de Refsum clásica (del adulto) con la denominada enfermedad de Refsum infantil. Pese a compartir nombre y cierto solapamiento bioquímico (ambas cursan con elevación del ácido fitánico), la forma infantil es un trastorno de la biogénesis peroxisomal ligado a mutaciones en genes PEX, y pertenece al espectro Zellweger. Las bases genéticas, la fisiopatología y el pronóstico difieren por completo: la forma infantil debuta en los primeros meses de vida y tiene una evolución mucho más grave.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el ácido fitánico?

No lo produce el cuerpo humano. Se forma a partir del fitol, un alcohol presente en la clorofila, cuando los microorganismos del rumen de vacas, ovejas y cabras lo liberan y lo transforman durante la digestión. Por esa razón, los alimentos que más ácido fitánico aportan son la mantequilla, los quesos grasos, la carne de cordero y de ternera, y algunos pescados como el arenque. Los vegetales, pese a contener clorofila, liberan muy poco fitol durante la digestión humana.

¿Es lo mismo enfermedad de Refsum que enfermedad de Refsum infantil?

Son entidades genéticamente distintas. La forma clásica se debe a mutaciones en el gen PHYH y afecta a una única enzima peroxisomal. La forma infantil es un defecto de la biogénesis del peroxisoma entero y forma parte del espectro de síndromes de Zellweger.

¿Cuántos casos se han descrito en el mundo?

Orphanet recoge aproximadamente 60 casos documentados. La cifra real podría ser algo mayor, dado que el cuadro puede pasar inadvertido cuando la retinitis pigmentosa se atribuye a otras causas y no se solicita la determinación de ácido fitánico en sangre.

Referencias

1. Orphanet. Enfermedad de Refsum del adulto (ORPHA:773).
2. OMIM. #266500 — Refsum Disease, Classic.
3. Nguyen T, Bhatt M, Bain JM. Refsum Disease. StatPearls [Internet]. National Library of Medicine.
4. GARD / National Institutes of Health. Refsum Disease.