Enfermedad de Hartnup

Qué es la enfermedad de Hartnup

Se trata de la aminoacidopatía congénita más frecuente. El nombre procede de la familia Hartnup, residente en Londres, cuyos miembros afectados fueron descritos en 1956 por Baron, Dent, Harris, Hart y Jepson en un artículo publicado en The Lancet. Los autores definieron el cuadro como «una dermatosis semejante a la pelagra que cursa con ataxia cerebelosa, aminoaciduria constante y otras manifestaciones bioquímicas de transmisión autosómica recesiva». Ocho miembros de aquella familia presentaban el trastorno, lo que orientó desde el principio hacia una base genética.

La prevalencia estimada oscila entre 1 por cada 30 000 y 1 por cada 100 000 nacidos vivos, con variaciones geográficas notables. Se ha observado mayor incidencia en ciertas poblaciones de aborígenes australianos y en algunas comunidades de Turquía. La catalogación en OMIM corresponde al número 234500.

Defecto en el transportador B0AT1 y sus consecuencias metabólicas

El gen SLC6A19 codifica la proteína transportadora B0AT1, un sistema de transporte sodio-dependiente y cloro-independiente expresado en el borde en cepillo de los enterocitos del yeyuno y en las células del túbulo contorneado proximal del riñón. Su función normal es reabsorber aminoácidos neutros monoamino-monocarboxílicos: alanina, serina, treonina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano e histidina, entre otros. La prolina y la hidroxiprolina quedan excluidas porque utilizan un transportador distinto.

Cuando B0AT1 no funciona correctamente, estos aminoácidos no se absorben bien en el intestino ni se reabsorben en el riñón, y se pierden en cantidades elevadas por la orina (lo que produce el patrón de aminoaciduria neutra característico). El triptófano residual que permanece en la luz intestinal es degradado por las bacterias del colon, generando ácidos indólicos que se absorben y se excretan después por la orina.

La consecuencia clínica más relevante de esa malabsorción afecta a la vía del triptófano. Este aminoácido es precursor de la nicotinamida (vitamina B3 o niacina) y de la serotonina (5-hidroxitriptamina). Si el aporte de triptófano al organismo cae por debajo de un umbral, la producción de niacina se resiente y aparecen manifestaciones que recuerdan a la pelagra clásica: dermatitis en zonas fotoexpuestas, diarrea episódica y alteraciones neuropsiquiátricas variables. No todos los portadores homocigotos desarrollan el cuadro completo; muchos permanecen asintomáticos toda la vida si la dieta es suficiente en proteínas y niacina.

Manifestaciones clínicas y factores desencadenantes

Los brotes suelen desencadenarse por factores que aumentan la demanda de niacina o que reducen aún más su aporte: exposición solar intensa, fiebre, infecciones intercurrentes, estrés emocional o dietas pobres en proteínas. El cuadro típico combina una erupción cutánea eritematosa, simétrica y descamativa en áreas expuestas al sol (cara, cuello, dorso de las manos) con episodios de ataxia cerebelosa, que pueden incluir incoordinación, nistagmo e hiperreflexia. Algunos pacientes presentan también irritabilidad, labilidad emocional o dificultades cognitivas transitorias.

La enfermedad debuta habitualmente entre los 3 y los 9 años de edad, aunque existen formas de presentación más tardía. El curso es episódico, no progresivo. Entre las crisis, los pacientes suelen estar asintomáticos. El pronóstico a largo plazo es favorable en la gran mayoría de los casos.

Diferenciación con la pelagra carencial

La pelagra clásica (del italiano pelle agra, «piel áspera») se produce por un déficit alimentario directo de niacina o de triptófano, y afecta típicamente a poblaciones con dietas basadas casi exclusivamente en maíz. En la enfermedad de Hartnup, el déficit no es alimentario sino de absorción y recuperación renal del triptófano, lo que explica dos diferencias clave: la aminoaciduria neutra (ausente en la pelagra carencial) y la ataxia cerebelosa episódica, poco habitual en las formas puramente nutricionales. Un análisis de aminoácidos en orina basta para separar ambas entidades.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre de esta enfermedad?

De la familia Hartnup de Londres. En 1956, Baron y colaboradores publicaron en The Lancet el caso de ocho miembros afectados de esa familia. El nombre del primer paciente índice, Edward Hartnup, quedó asociado a la enfermedad desde entonces.

¿Es lo mismo enfermedad de Hartnup que pelagra?

No. Las lesiones cutáneas se parecen mucho, pero el mecanismo es distinto: en la pelagra hay un déficit alimentario de niacina; en la enfermedad de Hartnup, el problema está en el transporte intestinal y renal de aminoácidos neutros. La presencia de aminoaciduria neutra en el análisis de orina distingue ambas entidades.

¿Todas las personas con la mutación desarrollan la enfermedad?

No. La penetrancia clínica es incompleta. Muchos individuos homocigotos para mutaciones en SLC6A19 nunca presentan manifestaciones, sobre todo si su dieta aporta suficiente triptófano y niacina. Los programas de cribado neonatal detectan casos bioquímicos que jamás llegan a dar clínica.

¿En qué consiste el patrón de aminoaciduria que define el trastorno?

Se detecta en orina una excreción elevada de aminoácidos neutros (alanina, serina, treonina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina, entre otros), con la excepción de la prolina y la hidroxiprolina, que usan un transportador diferente y permanecen normales. Ese patrón, junto con la presencia de productos indólicos urinarios, permite identificar el trastorno.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Trastorno de Hartnup. MedlinePlus en español.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Enfermedad de Hartnup.
3. Online Mendelian Inheritance in Man. Hartnup Disorder; HND. OMIM 234500.
4. National Organization for Rare Disorders. Hartnup Disease. NORD.