Enfermedad de Fabry

Qué es la enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry pertenece al grupo de las esfingolipidosis, un subconjunto de enfermedades de depósito lisosómico en las que se acumula un tipo específico de lípido dentro de los lisosomas celulares. En este caso, la falta de actividad de la enzima alfa-galactosidasa A (también llamada alfa-Gal A o ceramida trihexosidasa) impide la degradación normal de la globotriaosilceramida. Con el tiempo, el depósito progresivo de este glucoesfingolípido en las paredes de los vasos sanguíneos, las células nerviosas, los podocitos renales y los cardiomiocitos daña los tejidos de manera irreversible.

Fue descrita de forma simultánea e independiente en 1898 por el dermatólogo alemán Johannes Fabry y por el cirujano británico William Anderson. Fabry publicó su caso bajo la denominación de angiokeratoma corporis diffusum (precisamente por las lesiones cutáneas características que observó), mientras que Anderson recurrió a términos clínicos distintos. De ahí que en la literatura anglosajona sea frecuente encontrar el término enfermedad de Anderson-Fabry, si bien en español ha prevalecido la forma abreviada.

La entrada angioqueratoma corporis difusum de este diccionario recoge precisamente esa denominación alternativa referida a la manifestación cutánea del cuadro.

El déficit enzimático y sus consecuencias celulares

El gen GLA, localizado en la banda Xq22.1 del cromosoma X, codifica la enzima alfa-galactosidasa A. Se han identificado más de 900 mutaciones patogénicas en este gen. Cuando la actividad enzimática resulta insuficiente, la Gb3 y su forma desacilada (liso-Gb3) se acumulan dentro de los lisosomas. Lo que al principio es un depósito microscópico termina por alterar la función de las células endoteliales, las neuronas del ganglio dorsal, los podocitos glomerulares y los cardiomiocitos.

No todos los pacientes carecen por completo de alfa-Gal A. Las formas clásicas, propias de varones hemicigotos, cursan con actividad enzimática residual inferior al 1 % y debut clínico en la infancia. Existen también variantes de inicio tardío (las llamadas formas atípicas o variantes cardíacas y renales) en las que la actividad enzimática conservada, aunque reducida, retrasa la aparición de los primeros signos hasta la edad adulta.

Patrón hereditario y expresión en mujeres

La herencia ligada al cromosoma X implica que todos los hijos varones de una mujer portadora tienen un 50 % de probabilidad de heredar la mutación, y todas las hijas de un varón afectado serán portadoras obligadas. Durante mucho tiempo se asumió que las mujeres heterocigotas apenas presentaban manifestaciones clínicas. Hoy se sabe que esto no es cierto: el fenómeno de inactivación del cromosoma X (lyonización) puede silenciar preferentemente el cromosoma sano, dejando activo el portador de la mutación en una proporción variable de células. El resultado es un espectro clínico en mujeres que va desde la ausencia total de molestias hasta cuadros tan graves como los observados en varones.

Epidemiología y formas clínicas

Las estimaciones clásicas sitúan la incidencia en torno a 1 de cada 40.000 a 120.000 nacidos vivos. Sin embargo, programas de cribado neonatal y estudios en poblaciones de riesgo (pacientes en hemodiálisis, adultos jóvenes con ictus criptogénico, personas con hipertrofia ventricular izquierda inexplicada) han revelado prevalencias mucho mayores, cercanas a 1 de cada 3.000 personas cuando se incluyen las formas de inicio tardío. La enfermedad está infradiagnosticada. El retraso medio entre los primeros síntomas y el diagnóstico ha llegado a superar los diez años en algunas series.

En la forma clásica, las manifestaciones tempranas incluyen episodios de dolor intenso en manos y pies (acroparestesias), disminución de la sudoración, lesiones cutáneas de tipo angioqueratoma y opacidades corneales detectables mediante lámpara de hendidura (la llamada córnea verticilada). Las variantes de inicio tardío suelen debutar con afectación predominante de un solo órgano, ya sea el corazón o el riñón.

Diferenciación con otras enfermedades de depósito

La enfermedad de Fabry puede confundirse con la enfermedad de Gaucher, otra esfingolipidosis por déficit enzimático, pero la Gaucher se debe a la deficiencia de glucocerebrosidasa, cursa con hepatoesplenomegalia y afectación ósea, y no produce angioqueratomas ni las acroparestesias típicas del Fabry. La enfermedad de Niemann-Pick involucra al metabolismo de la esfingomielina y se manifiesta con un fenotipo neurovisceral diferente.

Dentro del propio espectro del Fabry, conviene no confundir la forma clásica con las variantes tardías: la ausencia de angioqueratomas y de dolor neuropático no descarta la enfermedad.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre de esta enfermedad?

Del dermatólogo Johannes Fabry (1860-1930), de Dortmund, que en 1898 publicó el caso de un paciente con angioqueratomas cutáneos diseminados y proteinuria. En el mismo año, el cirujano londinense William Anderson describió un cuadro equivalente de forma independiente, lo que explica la denominación enfermedad de Anderson-Fabry que se utiliza en algunos países.

¿Afecta solo a hombres?

No. Las mujeres portadoras pueden presentar manifestaciones clínicas que van desde leves hasta graves, dependiendo del patrón de inactivación del cromosoma X en sus células. Se estima que hasta el 70 % de las mujeres heterocigotas desarrollan algún grado de afectación a lo largo de su vida.

¿Es lo mismo que el angioqueratoma corporis difusum?

Estrictamente, angioqueratoma corporis difusum es el nombre de la manifestación cutánea, no de la enfermedad en su conjunto. Fabry empleó ese término para describir las lesiones de la piel de su paciente original. Con el tiempo, se comprobó que el cuadro cutáneo era solo la manifestación visible de un trastorno metabólico mucho más amplio que afecta a múltiples órganos.

¿Por qué se tarda tanto en diagnosticarla?

Las manifestaciones iniciales (dolor neuropático en la infancia, molestias gastrointestinales, intolerancia al calor) son inespecíficas y se confunden con frecuencia con reumatismo, dolores del crecimiento o trastornos funcionales. La baja prevalencia contribuye a que muchos profesionales no la consideren dentro del diagnóstico diferencial. En varones, la determinación de la actividad de alfa-Gal A en sangre permite un diagnóstico bioquímico rápido y fiable, pero esa prueba no es habitual en la práctica clínica de rutina.

Referencias

1. Orphanet. Enfermedad de Fabry.
2. GARD, National Institutes of Health. Enfermedad de Fabry.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Enfermedad de Fabry.
4. Fundación Española del Corazón. Enfermedad de Fabry.