Enfermedad de Best

Qué es la enfermedad de Best

La enfermedad de Best es la principal entidad del grupo de las bestrofinopatías, conjunto de distrofias retinianas hereditarias raras causadas por mutaciones en el gen BEST1. Se la conoce también como distrofia macular viteliforme juvenil, distrofia vitelina o degeneración viteliruptiva. Su prevalencia se estima en aproximadamente 1 caso por cada 10.000 personas en poblaciones de origen europeo, lo que la convierte en una de las distrofias maculares mendelianas más frecuentes.

Pertenece, junto con la enfermedad de Stargardt y otras maculopatías hereditarias, al grupo de las distrofias del epitelio pigmentario de la retina. Lo que define a la enfermedad de Best dentro de este grupo es el depósito macular de un material amarillento que histológicamente se identifica como lipofuscina, un lipopigmento que se acumula en el epitelio pigmentario de la retina y en el espacio subretiniano.

La herencia es autosómica dominante en la gran mayoría de los casos, con una penetrancia y una expresividad notablemente variables. Esto significa que dentro de una misma familia pueden coexistir miembros con afectación grave, miembros con afectación leve y miembros que portan la variante patogénica sin manifestación clínica reconocible. En los últimos años se han descrito también casos con herencia autosómica recesiva por mutaciones bialélicas, ampliando el espectro fenotípico clásico.

Origen del epónimo: Friedrich Best

Friedrich Best (1871-1965) fue un oftalmólogo alemán que ejerció en Dresde a comienzos del siglo XX. En 1905 presentó un trabajo en el que describía siete casos de una misma familia con una alteración macular peculiar: una lesión amarilla redondeada en el polo posterior de la retina, bilateral y simétrica, con evolución clínica progresiva y patrón de transmisión compatible con herencia dominante. La descripción genealógica detallada, característica de la oftalmología alemana de la época, permitió identificar la entidad como un cuadro hereditario mendeliano, no como una degeneración adquirida.

El cuadro no era, en sentido estricto, una novedad absoluta. Adams había publicado un caso aislado años antes, pero sin reconocer su naturaleza familiar. La aportación de Best fue precisamente la sistematización familiar: documentó la transmisión vertical a través de varias generaciones y abrió el camino al estudio genético del cuadro, que culminaría casi un siglo después, en 1998, con la identificación del gen BEST1 por los grupos de Petrukhin, Stone y Marquardt.

El término viteliforme no procede del propio Best, sino de los oftalmólogos belgas Zanen y Rausin, que en los años cuarenta lo introdujeron en la literatura para describir el aspecto del depósito retiniano. La denominación se ha mantenido por su valor descriptivo: ningún término clínico transmite con tanta inmediatez la apariencia de la lesión observada en el fondo de ojo.

Mecanismo molecular: la bestrofina y el epitelio pigmentario

El gen BEST1, antiguamente llamado VMD2, se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 (11q12.3). Codifica la bestrofina-1, una proteína integral de membrana expresada predominantemente en la membrana basolateral de las células del epitelio pigmentario de la retina. Su función fisiológica es la de canal iónico permeable al cloro, regulado por calcio intracelular.

Las mutaciones del gen —más de 250 descritas hasta la fecha— alteran la conformación del canal y, con ella, el equilibrio iónico transepitelial del epitelio pigmentario. La consecuencia bioquímica más visible es la acumulación de lipofuscina, depósito que se acumula progresivamente en las células del epitelio pigmentario y que da origen al aspecto viteliforme de la mácula en la oftalmoscopia.

El reflejo electrofisiológico es muy característico. El electrooculograma de los pacientes con enfermedad de Best muestra un cociente de Arden disminuido —por debajo de 1,5—, mientras que el electrorretinograma es habitualmente normal. Esta disociación electrofisiológica, descrita por Krill en los años sesenta, constituye un rasgo de valor orientativo y diferencia la enfermedad de otras maculopatías hereditarias en las que ambos registros están alterados.

Las cinco etapas evolutivas del cuadro

La descripción clásica del cuadro, sistematizada por Gass en 1974, reconoce cinco estadios evolutivos identificables en la oftalmoscopia y en las técnicas de imagen retiniana modernas.

Estadio 1: previteliforme. Asintomático. Cambios pigmentarios sutiles en la mácula, perceptibles solo en la oftalmoscopia detallada.

Estadio 2: viteliforme. Aparición de la lesión amarilla circular, redondeada, de 1 a 2 diámetros de disco, característicamente bilateral y centrada en la fóvea. La agudeza visual suele estar conservada.

Estadio 3: pseudohipopión. El material amarillo, antes uniformemente distribuido, se sedimenta por gravedad en el polo inferior de la lesión, recordando la imagen de un hipopión en la cámara anterior del ojo.

Estadio 4: viteliruptivo o «huevo revuelto». Fragmentación del depósito viteliforme, que adopta un aspecto irregular y heterogéneo. En esta fase suele empezar a deteriorarse la agudeza visual.

Estadio 5: atrófico o cicatricial. Atrofia macular, con cicatriz pigmentada y compromiso visual variable. En algunos pacientes aparece, como complicación, una neovascularización coroidea subfoveal.

Diferenciación con maculopatías parecidas

Distrofia macular de Stargardt. Comparte con la enfermedad de Best la afectación macular hereditaria y el debut en la infancia o la adolescencia, pero su herencia es autosómica recesiva y el gen implicado es ABCA4, no BEST1. La imagen del fondo de ojo es distinta: en Stargardt aparecen depósitos amarillentos en flecos (flecks) en torno a la mácula, no una lesión viteliforme circunscrita. En el Diccionario Médico CUN está desarrollada en la entrada distrofia macular Stargardt.

Distrofia viteliforme del adulto (AVMD). Cuadro parecido en oftalmoscopia, pero con debut entre los 30 y los 50 años, lesión habitualmente más pequeña y curso clínico más benigno. Se debe a mutaciones de varios genes, entre ellos BEST1 y PRPH2, y se considera una entidad nosológica autónoma dentro del espectro de las bestrofinopatías.

Degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Comparte con la enfermedad de Best la acumulación de lipofuscina en el epitelio pigmentario y la afectación macular, pero su debut es tardío (después de los 50 años), no es hereditaria en sentido mendeliano y su patogenia es multifactorial. La distinción clínica suele ser sencilla por la edad y el contexto familiar.

Bestrofinopatía autosómica recesiva (ARB). Otra entidad del espectro BEST1, con manifestación bilateral más extensa, hiperopia frecuente y herencia recesiva. Se considera la contrapartida recesiva de la enfermedad de Best clásica.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «enfermedad de Best»?

Del apellido del oftalmólogo alemán Friedrich Best (1871-1965), que ejerció en Dresde y publicó en 1905 la primera descripción detallada del cuadro en una familia con siete casos. La denominación alternativa distrofia macular viteliforme recoge el rasgo oftalmoscópico característico —la lesión amarilla en yema de huevo— y procede del latín vitellus (yema), término introducido en la literatura oftalmológica en los años cuarenta del siglo XX por Zanen y Rausin.

¿Es lo mismo que la distrofia viteliforme del adulto?

No, aunque son entidades emparentadas. La enfermedad de Best es la forma juvenil clásica, con debut en la infancia o la adolescencia, herencia autosómica dominante y mutaciones en el gen BEST1. La distrofia viteliforme del adulto (AVMD) debuta entre los 30 y los 50 años, presenta lesiones más pequeñas y un curso más leve, y puede deberse tanto a mutaciones de BEST1 como de PRPH2 u otros genes. Ambas pertenecen al espectro de las bestrofinopatías, pero se consideran entidades nosológicas distintas.

¿Por qué se llama «viteliforme»?

Por el aspecto de la lesión macular cuando se observa en el fondo de ojo. El depósito amarillo circular, homogéneo y central recuerda la apariencia de la yema de un huevo. Vitellus es la palabra latina para yema, y de ahí derivan los términos vitelina, viteliforme y viteliruptivo (este último, para describir el estadio en el que la lesión se fragmenta como si la yema se hubiera roto). La denominación fue propuesta por los oftalmólogos belgas Zanen y Rausin en la década de 1940, varias décadas después de la descripción original de Best.

¿Por qué el electrooculograma está alterado y el electrorretinograma no?

Porque las dos pruebas exploran tejidos distintos. El electrorretinograma registra la respuesta de los fotorreceptores y de las capas más internas de la retina, que en la enfermedad de Best están relativamente preservadas. El electrooculograma, en cambio, evalúa la integridad funcional del epitelio pigmentario de la retina, justamente el tejido donde se localiza el defecto bioquímico del cuadro. Esta disociación electrofisiológica —electrorretinograma normal, electrooculograma alterado— es muy característica de la enfermedad de Best y la separa de otras maculopatías hereditarias.

¿Cómo se hereda la enfermedad?

En la inmensa mayoría de los casos, con un patrón autosómico dominante: basta heredar una sola copia mutada del gen BEST1, procedente de uno de los progenitores, para que la enfermedad aparezca. Sin embargo, la penetrancia (la proporción de portadores que manifiestan la enfermedad) y la expresividad (la gravedad de las manifestaciones) son muy variables, lo que explica que en una misma familia puedan coexistir miembros sin afectación reconocible con otros gravemente afectados. En los últimos años se han descrito también formas autosómicas recesivas por mutaciones bialélicas, agrupadas bajo el nombre de bestrofinopatía autosómica recesiva.

Referencias

1. Orphanet. Distrofia macular viteliforme de Best.
2. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD/NIH). Distrofia macular viteliforme de Best.
3. Asociación Mácula Retina. La enfermedad de Best, una rara degeneración de la retina.
4. Revista Mexicana de Oftalmología. Enfermedad de Best o distrofia macular viteliforme.