Enfermedad de Batten

Qué es la enfermedad de Batten

La enfermedad de Batten designa, en sentido estricto, la forma juvenil de las ceroidolipofuscinosis neuronales (CLN, por ceroid lipofuscinosis, neuronal), un grupo de enfermedades hereditarias por depósito de lipopigmentos en los lisosomas de las neuronas y de otras células del organismo. En sentido amplio, parte de la literatura emplea el nombre enfermedad de Batten para designar el conjunto entero del grupo CLN, especialmente en lengua inglesa. La nomenclatura contemporánea internacional, sin embargo, prefiere distinguir los distintos cuadros por el gen implicado: CLN1, CLN2, CLN3, hasta CLN14.

El cuadro pertenece al grupo más amplio de las enfermedades por depósito lisosomal. El defecto bioquímico produce la acumulación intracelular de un material autofluorescente, mezcla de ceroide y de lipofuscina, en el interior de los lisosomas. La neurona es la célula más vulnerable, lo que explica la encefalopatía progresiva característica del cuadro. La forma juvenil compromete además las células de la retina, dando lugar a un cuadro de retinopatía precoz que suele ser la primera manifestación clínica.

La forma juvenil tiene una prevalencia estimada de aproximadamente 1 caso por cada 100.000-200.000 nacimientos. Es claramente más frecuente en los países escandinavos —Finlandia, Suecia, Noruega— y en algunas regiones de Europa central, lo que se atribuye a un efecto fundador histórico.

Origen del epónimo y figura de Frederick Batten

Frederick Eustace Batten (1865-1918) fue un neurólogo pediátrico británico, formado en Cambridge y en el St. Bartholomew's Hospital de Londres. Trabajó durante gran parte de su carrera en el Hospital for Sick Children de Great Ormond Street, en Londres, un centro pionero en la pediatría europea de finales del siglo XIX. Allí dedicó parte de su consulta al estudio sistemático de niños con cuadros neurológicos progresivos hasta entonces sin clasificar.

En 1903 publicó en Transactions of the Ophthalmological Society of the United Kingdom el artículo Cerebral degeneration with symmetrical changes in the maculae in two members of a family, en el que describía dos hermanos con pérdida visual de inicio infantil, deterioro cognitivo y crisis epilépticas, y reconocía la combinación como una entidad nosológica autónoma. El trabajo daba continuidad a observaciones previas de Otto Christian Stengel en Noruega (1826) y de Friedrich Jansky en lo que entonces era Bohemia (1908), pero fue la descripción de Batten la que se impuso como referencia para el cuadro juvenil.

A Batten se le atribuye también la descripción de varias entidades neurológicas pediátricas adicionales —el síndrome de Batten-Mayou en oftalmología, la distrofia óculo-faríngea de Batten-Turner—, lo que da idea de su productividad clínica. Murió relativamente joven, en 1918, durante la pandemia de gripe que asoló Europa. El epónimo enfermedad de Batten se consolidó internacionalmente a partir de los años cuarenta del siglo XX, una vez que el cuadro empezó a estudiarse con métodos bioquímicos modernos.

Mecanismo molecular: el gen CLN3 y la disfunción lisosomal

La forma juvenil clásica de la enfermedad de Batten se debe a mutaciones bialélicas en el gen CLN3, localizado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12.1). El gen codifica una proteína transmembrana, también llamada batenina o CLN3, presente en la membrana de los lisosomas y de otros compartimentos endomembranosos. Su función no está totalmente aclarada: participa en el transporte de moléculas a través de la membrana lisosomal, en la regulación del pH del orgánulo y en la dinámica del tráfico vesicular.

La mutación más frecuente —una deleción intragénica de 1,02 kilobases— está presente en aproximadamente el 85 % de los pacientes con la forma clásica. La ausencia de proteína CLN3 funcional altera la homeostasis lisosomal y conduce a la acumulación intracelular de los lipopigmentos característicos. Las neuronas, especialmente las del córtex cerebral, el cerebelo y la retina, son las más sensibles a este daño, posiblemente por su elevada demanda metabólica y por su limitada capacidad regenerativa.

Una observación llamativa con valor orientativo es la presencia de linfocitos vacuolados en el frotis de sangre periférica de los pacientes con la forma CLN3 clásica, hallazgo descrito como prácticamente patognomónico del cuadro. Este pequeño detalle hematológico permite sospechar la enfermedad ante un niño con retinopatía precoz, antes incluso de iniciar el estudio genético.

Clasificación: las formas clínicas de las ceroidolipofuscinosis

La nomenclatura clásica, basada en la edad de inicio, distinguía cuatro grandes formas que llevaban epónimos distintos. La nomenclatura contemporánea, basada en el gen mutado, las reordena según el sustrato molecular. Ambas conviven en la literatura.

Forma infantil (Santavuori-Haltia, CLN1). Inicio entre los 6 y los 24 meses, con regresión psicomotora rápida, mioclonías y atrofia cerebral progresiva. Causada por mutaciones en el gen PPT1 (palmitoil-proteína tioesterasa 1).

Forma infantil tardía (Jansky-Bielschowsky, CLN2). Inicio entre los 2 y los 4 años, con crisis epilépticas resistentes, deterioro motor y demencia. Debida a variantes patogénicas del gen TPP1 (tripeptidil-peptidasa 1). Es la única forma para la que existe actualmente terapia enzimática sustitutiva aprobada.

Forma juvenil (Spielmeyer-Vogt o de Batten, CLN3). El cuadro clásico al que da nombre el epónimo aquí descrito. Inicio entre los 4 y los 10 años, con retinopatía precoz como manifestación inaugural, seguida de crisis epilépticas, deterioro cognitivo y motor, y muerte habitualmente entre la segunda y la tercera décadas de la vida.

Forma adulta (Kufs, CLN4 y otras). Inicio entre los 20 y los 40 años. Las manifestaciones predominantes son crisis epilépticas, ataxia cerebelosa y demencia, habitualmente sin afectación retiniana. Es la forma más rara del grupo.

Diferenciación con cuadros que se le parecen

Otras enfermedades por depósito lisosomal. El grupo incluye las gangliosidosis (Tay-Sachs, Sandhoff), las mucopolisacaridosis (Hurler, Sanfilippo), las lipidosis (Niemann-Pick, Gaucher) y las leucodistrofias metacromáticas. Comparten con la enfermedad de Batten el mecanismo lisosomal y el deterioro neurológico progresivo, pero difieren en el material acumulado, en el patrón clínico y en la edad de presentación.

Retinitis pigmentaria aislada. Comparte con la enfermedad de Batten juvenil la pérdida visual progresiva por degeneración retiniana, pero carece de afectación cognitiva o motora. La distinción se hace habitualmente en la primera consulta neurológica una vez aparecen las manifestaciones extraoculares.

Encefalopatías epilépticas progresivas de otra causa. Cuadros como la enfermedad de Lafora o la epilepsia mioclónica progresiva tipo Unverricht-Lundborg se solapan parcialmente con el fenotipo neurológico de la enfermedad de Batten, pero su base molecular y su perfil evolutivo difieren.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «enfermedad de Batten»?

Del apellido del pediatra británico Frederick Eustace Batten (1865-1918), que ejerció en el Hospital for Sick Children de Great Ormond Street, en Londres. Publicó en 1903 la primera descripción detallada de la forma juvenil del cuadro en dos hermanos con pérdida visual, crisis epilépticas y deterioro cognitivo. La denominación compuesta Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten añade los nombres del neuropatólogo alemán Walther Spielmeyer, el psiquiatra Oskar Vogt y el otorrinolaringólogo sueco Karl Gustaf Torsten Sjögren —el mismo que más tarde daría nombre al síndrome ocular—, todos ellos contribuyentes al conocimiento del cuadro durante el primer tercio del siglo XX.

¿Es lo mismo que la ceroidolipofuscinosis neuronal?

Estrictamente, no. La enfermedad de Batten es la forma juvenil de las ceroidolipofuscinosis neuronales (CLN3). Sin embargo, en la práctica clínica anglosajona el término Batten disease se utiliza con frecuencia como sinónimo general del grupo entero, lo que ha generado cierta confusión nomenclatorial. En el Diccionario Médico CUN, el contenido bioquímico y clínico general se recoge en la entrada ceroidolipofuscinosis, mientras que esta entrada se centra en el origen del epónimo y en su uso histórico.

¿Por qué hay varios epónimos para la misma enfermedad?

Porque la entidad se identificó de modo fragmentario y a lo largo de varias décadas, en distintos países y por especialistas con perspectivas distintas. Stengel observó casos en Noruega en 1826 sin reconocer su naturaleza nosológica. Jansky describió la forma infantil tardía en 1908 y Bielschowsky la caracterizó en detalle en 1913. Batten publicó la juvenil en 1903; Spielmeyer y Vogt añadieron los hallazgos neuropatológicos entre 1905 y 1925; Sjögren aportó la perspectiva clínica desde la otorrinolaringología sueca. La acumulación de contribuciones generó nombres compuestos —Spielmeyer-Vogt, Jansky-Bielschowsky, Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten— que reflejan la historia del descubrimiento más que una verdadera división nosológica.

¿Cómo se hereda?

Las formas clásicas, incluida la juvenil de Batten, se heredan con un patrón autosómico recesivo. Ambos progenitores son portadores asintomáticos de una variante patogénica en el gen correspondiente —CLN3 para la forma juvenil clásica— y la enfermedad se manifiesta cuando el niño hereda una variante de cada uno. El riesgo en cada embarazo es del 25 %. Una forma adulta concreta (la CLN4 clásica de Parry) sigue un patrón autosómico dominante, lo que constituye la excepción dentro del grupo.

¿Cuántos pacientes hay en el mundo?

No existen registros internacionales exhaustivos. Las estimaciones más fiables sitúan la prevalencia conjunta de todas las formas de ceroidolipofuscinosis entre 2 y 4 casos por cada 100.000 nacidos vivos a escala mundial, con cifras superiores en los países escandinavos. Se calcula que entre 1.500 y 2.500 niños viven con alguna forma del cuadro en Estados Unidos, y proporciones similares en Europa. La forma juvenil clásica (CLN3) es la más frecuente en el hemisferio norte.

Referencias

1. Orphanet. Lipofuscinosis ceroidea neuronal juvenil.
2. National Organization for Rare Disorders (NORD). Batten Disease.
3. MPS España. Síndrome de Batten.
4. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Enfermedad de Batten.