Distrofia muscular oculofaríngea

Qué es la distrofia muscular oculofaríngea

La distrofia muscular oculofaríngea es una miopatía hereditaria autosómica dominante caracterizada por una afectación muy selectiva en las primeras fases: la musculatura elevadora de los párpados y la musculatura faríngea. El debut clínico es tardío, generalmente después de los 40 o los 50 años, y la progresión es lenta. Con los años, la debilidad se extiende a la musculatura proximal de los miembros, sobre todo de la cintura pélvica.

El nombre combina dos raíces de tradición médica distinta. Óculo procede del latín oculus ("ojo"), y con ella se alude al párpado caído por debilidad del músculo elevador. Faríngeo viene del griego φάρυγξ (phárynx, "garganta"), a través del latín tardío pharynx, y remite a la musculatura de la faringe, cuya debilidad da lugar a las dificultades para tragar. El compuesto describe con precisión los dos rasgos clínicos que definen el cuadro y que llevan al paciente a la consulta.

El gen PABPN1 y una expansión estable de tripletes

El defecto molecular se localiza en el gen PABPN1, en el cromosoma 14 (banda 14q11.2). El gen codifica la proteína nuclear de unión a poli(A), un factor necesario en el procesamiento del ARN mensajero: participa en la adición y regulación de la cola de poliadenilato al extremo 3' del transcrito. En su primer exón, PABPN1 contiene una secuencia repetitiva de tripletes GCG que codifica un tramo de diez alaninas en el extremo amino-terminal de la proteína. En las personas sin la enfermedad el número de tripletes es de 6, y con las adyacentes GCA GCA GCA GCG resulta ese tramo de 10 alaninas.

En los pacientes con la enfermedad, la expansión aumenta el número de repeticiones GCG hasta situarlo entre 8 y 13, con lo que el tramo de alaninas de la proteína pasa de 10 a un rango entre 11 y 18. Esa expansión, y ese es un rasgo clave, es estable: se transmite de padres a hijos sin agrandarse en cada generación, algo que la separa del comportamiento inestable de las expansiones CTG en la distrofia miotónica. La proteína expandida se pliega mal, tiende a agregarse dentro del núcleo de las fibras musculares y forma unos filamentos tubulares característicos, visibles con microscopía electrónica, que constituyen la marca histopatológica de la enfermedad. La forma recesiva, mucho más rara, aparece cuando dos alelos con (GCG)7 se combinan en el mismo individuo.

Poblaciones con efecto fundador

Aunque la distrofia oculofaríngea es una enfermedad rara a escala mundial, existen comunidades donde alcanza frecuencias muy superiores como consecuencia de un efecto fundador. La descripción más citada procede del Quebec francófono, donde la prevalencia asciende hasta un caso por cada 1.000 habitantes, resultado de la introducción de la mutación por un ancestro común de origen francés en el siglo XVII. En Israel, el grupo de los judíos bujaros (originarios de Uzbekistán y Tayikistán) presenta la mayor tasa registrada, con un caso por cada 600 personas. Otro foco relevante es el de los hispanoamericanos del suroeste de Estados Unidos, particularmente en Nuevo México, cuyos antepasados españoles del siglo XVII introdujeron la mutación en la región. Estos focos ilustran cómo una mutación fundadora, transmitida de forma autosómica dominante, puede acumularse durante siglos en una población relativamente cerrada.

De Taylor a Brais: el itinerario histórico

La primera descripción clínica reconocible de la enfermedad la publicó Edward W. Taylor en 1915. Presentaba una familia con ptosis progresiva y disfagia que se transmitía de generación en generación, y aunque no la individualizó bajo ninguna denominación específica, sus observaciones son consideradas hoy el punto de partida. En 1962, un artículo de Maurice Victor, Robert Hayes y Raymond Adams describió con detalle una familia con nueve miembros afectados en tres generaciones y propuso el nombre oculopharyngeal muscular dystrophy. Ese mismo año, Jean-Pierre Bouchard y André Barbeau publicaron su serie sobre los pacientes francocanadienses de Quebec, que enseguida se reconoció como la mayor concentración conocida de la enfermedad.

La caracterización molecular la lideró el genetista canadiense Bernard Brais desde la Universidad McGill de Montreal. En 1997, su equipo localizó el gen responsable en el cromosoma 14q11 mediante estudios de ligamiento en familias francocanadienses. Un año más tarde, en 1998, publicó en Nature Genetics la identificación concreta de la mutación: una expansión corta de tripletes GCG en el gen que entonces se llamaba PABP2 y hoy se conoce como PABPN1. Esa descripción explicaba por qué la enfermedad se mantenía estable a lo largo de las generaciones y por qué no mostraba el fenómeno de anticipación observado en otras expansiones dinámicas.

Diferenciación con otras entidades

Distrofia miotónica. Comparte con la oculofaríngea el mecanismo general de una expansión de tripletes, pero ahí acaban las semejanzas. La expansión de la miotónica es CTG, se sitúa en la región no traducida del ARN, es inestable y produce anticipación genética. La de la oculofaríngea es GCG, se sitúa en la región codificante, es estable y no produce anticipación. Clínicamente, la miotónica se manifiesta con miotonía y afectación multisistémica; la oculofaríngea, con ptosis y disfagia como signos iniciales.

Miastenia gravis. Puede producir ptosis y dificultad para tragar de aparición en el adulto, y es uno de los diagnósticos diferenciales clínicos que se consideran en fases iniciales. La diferencia es de mecanismo: la miastenia es un trastorno de la unión neuromuscular por autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina, no una miopatía primaria, y su cuadro tiende a fluctuar con el esfuerzo y a mejorar con el reposo.

Oftalmoplejia externa progresiva crónica. Miopatía mitocondrial con ptosis y limitación de la movilidad ocular. La afectación faríngea es tardía o ausente, la debilidad de los miembros es menos frecuente, y el defecto molecular se encuentra en el ADN mitocondrial o en genes nucleares que regulan su mantenimiento.

Miopatía oculofaringodistal. Cuadro parecido en algunos rasgos pero de causa genética diferente, con expansiones en genes distintos de PABPN1 (LRP12, GIPC1, NOTCH2NLC, entre otros), descrito sobre todo en poblaciones asiáticas. Añade a la ptosis y la disfagia una debilidad distal característica, ausente en la oculofaríngea clásica.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama oculofaríngea?

Por sus dos rasgos clínicos definitorios en la fase inicial. Óculo viene del latín oculus ("ojo") y remite a la debilidad de los músculos elevadores del párpado, que produce ptosis bilateral. Faríngeo procede del griego φάρυγξ ("garganta"), a través del latín pharynx, y remite a la debilidad de la musculatura faríngea, causante de la dificultad para tragar. La denominación describe con exactitud los dos primeros signos que llevan al paciente a la consulta.

¿Cuándo aparecen las primeras manifestaciones?

Habitualmente entre los 40 y los 60 años. La ptosis suele ser el primer signo, seguida o acompañada de la dificultad para tragar. La debilidad proximal de los miembros, cuando aparece, lo hace en fases más avanzadas.

¿Es una enfermedad frecuente?

Depende de la población. A escala global es rara, con una prevalencia de alrededor de un caso por cada 100.000 personas. En las poblaciones con efecto fundador, sin embargo, la frecuencia es muy superior: uno por cada 600 en los judíos bujaros de Israel, uno por cada 1.000 en el Quebec francófono, y focos también notables entre hispanoamericanos del suroeste de Estados Unidos.

¿Por qué la expansión no crece en cada generación como en la distrofia miotónica?

Porque la expansión del gen PABPN1 es estable, no dinámica. En la distrofia miotónica, la región repetitiva CTG tiende a alargarse durante la meiosis, y por eso la enfermedad muestra anticipación, es decir, formas más precoces y graves en la descendencia. En la oculofaríngea, la región repetitiva GCG es corta (habitualmente pasa de 6 a 8-13 tripletes) y estructuralmente estable, y por eso el número de repeticiones no varía significativamente entre padres e hijos. La ausencia de anticipación es una de las características genéticas distintivas del cuadro.

¿Cuándo se identificó el gen responsable?

En 1998. Un equipo dirigido por el genetista canadiense Bernard Brais, en la Universidad McGill de Montreal, identificó la expansión de tripletes GCG en el gen entonces llamado PABP2, hoy PABPN1, y publicó los resultados en Nature Genetics. El mapeo previo del locus a la banda 14q11 se había realizado un año antes.

Referencias

1. MedlinePlus Genetics. Oculopharyngeal muscular dystrophy.
2. Orphanet. Distrofia muscular oculofaríngea.
3. National Organization for Rare Disorders. Oculopharyngeal muscular dystrophy.
4. Brais B, Bouchard JP, Xie YG y colaboradores. Short GCG expansions in the PABP2 gene cause oculopharyngeal muscular dystrophy. Nature Genetics, 1998.