CD132

Qué es CD132

CD132 designa la subunidad gamma del receptor de la interleucina-2 (IL-2Rγ), una proteína de 369 aminoácidos y aproximadamente 64 kDa en su forma glucosilada. Pertenece a la familia de receptores de citocinas de tipo I y se expresa en la superficie de la mayoría de las poblaciones linfocitarias: linfocitos T, linfocitos B, células NK, monocitos y granulocitos.

El calificativo "común" no es casual. Las cadenas alfa de cada receptor solo reconocen una citocina concreta; la cadena γc, en cambio, se incorpora a seis complejos receptores distintos. Esa promiscuidad molecular explica por qué su pérdida funcional tiene consecuencias tan devastadoras para el sistema inmunitario: no falla un solo circuito de señalización, sino media docena a la vez.

Estructura y mecanismo de señalización

La proteína consta de un dominio extracelular con el motivo WSXWS característico de los receptores de citocinas de tipo I, un segmento transmembrana y una cola citoplasmática relativamente corta. Carece de actividad enzimática propia. Su función señalizadora depende enteramente de la asociación con la tirosina quinasa JAK3, que se une de forma constitutiva a la región intracelular de CD132.

Cuando la citocina correspondiente se une a su cadena alfa específica, el complejo recluta a CD132 y se forma un heterodímero (o un heterotrímero, en el caso de IL-2 e IL-15, que incorporan también la cadena β CD122). La aproximación de las colas citoplasmáticas activa JAK3 en el lado de CD132 y JAK1 en el de la cadena asociada. Ambas quinasas fosforilan residuos de tirosina en los propios receptores, creando sitios de anclaje para proteínas STAT. Son sobre todo STAT5a y STAT5b las que, una vez fosforiladas, dimerizan, migran al núcleo y ponen en marcha programas de proliferación, supervivencia y diferenciación linfocitaria.

El detalle merece atención: no todas las citocinas γc activan las mismas combinaciones de STAT. IL-4, por ejemplo, recluta preferentemente STAT6, lo que la dirige hacia la diferenciación Th2 y el cambio de isotipo a IgE. Esa diversidad funcional se consigue cambiando la cadena alfa del complejo, no la gamma.

Los seis receptores que comparten CD132

El receptor de IL-2 fue el primero en el que se identificó la cadena γ, y sigue siendo el más estudiado. Se ensambla como un trímero: la cadena α (CD25), la cadena β (CD122) y la propia γc (CD132). El heterodímero βγ confiere afinidad intermedia; el trímero αβγ alcanza la afinidad alta necesaria para la activación completa del linfocito T.

IL-15 comparte con IL-2 la cadena β CD122 y la cadena γ CD132, pero utiliza su propia subunidad α (IL-15Rα). Los cuatro receptores restantes (IL-4, IL-7, IL-9, IL-21) forman heterodímeros más sencillos: una cadena α específica más CD132. No necesitan una tercera subunidad.

Clonación de la cadena γ y vínculo con la inmunodeficiencia combinada grave

En julio de 1992, Toshikazu Takeshita y colaboradores, en la Universidad de Tohoku (Sendai, Japón), publicaron en Science la clonación del ADNc que codifica la cadena γ del receptor de IL-2. El artículo demostraba que la proteína era indispensable para la formación de receptores de afinidad alta e intermedia, y también para la internalización del complejo tras la unión de IL-2. La nueva subunidad completaba un rompecabezas que llevaba una década abierto.

Solo unos meses después, en abril de 1993, el grupo de Masayuki Noguchi en el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI, Bethesda) localizó el gen IL2RG en el cromosoma Xq13, justo donde se había cartografiado el locus de la inmunodeficiencia combinada grave ligada al X (XSCID). Tres pacientes no emparentados portaban cada uno una mutación distinta en el gen. La pieza encajó de inmediato. La XSCID representa entre el 46 % y el 70 % de todos los casos de inmunodeficiencia combinada grave, según las series consultadas, y se caracteriza por la ausencia de linfocitos T y células NK con linfocitos B presentes pero no funcionales (fenotipo T- B+ NK-).

Poco después se propuso la denominación "cadena gamma común" (γc), al demostrarse que la misma subunidad formaba parte también de los receptores de IL-4 (Russell et al., 1993) e IL-7 (Noguchi et al., 1993). La gravedad de la XSCID quedó así explicada: el fallo no afecta a una sola citocina, sino a la señalización de toda la familia. Se han catalogado más de 200 mutaciones distintas en IL2RG que provocan la enfermedad.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "cadena gamma común"?

La denominación fue propuesta por Warren Leonard en 1993, cuando se demostró que la subunidad γ del receptor de IL-2 no era exclusiva de este receptor, sino compartida por varios más. El adjetivo "común" (γc, donde la "c" viene del inglés common) la distingue de subunidades específicas de un solo receptor.

¿Qué relación tiene CD132 con la inmunodeficiencia combinada grave?

Directa. Las mutaciones en el gen IL2RG que codifica CD132 son la causa de la XSCID, la forma más frecuente de inmunodeficiencia combinada grave. Al estar el gen en el cromosoma X, la enfermedad afecta casi exclusivamente a varones. Sin la cadena γc funcional, los seis receptores que la necesitan dejan de señalizar correctamente, y el desarrollo de linfocitos T y células NK se interrumpe.

¿Es lo mismo CD132 que JAK3?

No. CD132 es la subunidad receptora; JAK3 es la quinasa que se asocia a ella para transmitir la señal al interior de la célula. Son proteínas distintas codificadas por genes distintos (el de JAK3 está en el cromosoma 19, no en el X). Pero su relación funcional es tan estrecha que la deficiencia de JAK3 produce una inmunodeficiencia clínicamente idéntica a la XSCID, solo que la de JAK3 se hereda de forma autosómica recesiva.

¿La cadena γc solo es relevante en linfocitos?

Aunque su papel más estudiado corresponde al desarrollo y la función linfocitaria, CD132 se expresa también en monocitos y granulocitos. Hay datos preliminares sobre su presencia en tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y sobre una forma soluble circulante que podría tener valor como biomarcador en la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque estas líneas de investigación están todavía en fases iniciales.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Vacunas e inmunización.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Deficiencias selectivas de anticuerpos.
3. UniProt Consortium. P31785 (IL2RG_HUMAN).
4. NCBI Gene. IL2RG (Gene ID: 3561).