Aloxana

Qué es la aloxana

Con fórmula molecular C₄H₂N₂O₄ en su forma anhidra (habitualmente se maneja como monohidrato, C₄H₄N₂O₅), la aloxana es una pirimidina polioxigenada que puede describirse también como mesoxalilurea o como ácido 5,5-dihidroxibarbitúrico en su forma tautomérica enol. Se presenta como un sólido blanco, cristalino, muy soluble en agua y con un punto de descomposición cercano a los 256 °C.

El compuesto fue aislado por primera vez en 1818 por el químico italiano Luigi Brugnatelli, que lo obtuvo oxidando ácido úrico con ácido nítrico y lo denominó ossieritrico, del griego «hacer rojo», por la coloración que producía al contacto con la piel. Veinte años después, Friedrich Wöhler y Justus von Liebig retomaron la investigación sobre los productos de degradación del ácido úrico, aislaron de nuevo la sustancia y le dieron el nombre definitivo: Alloxan, una contracción de Allantoin (alantoína, metabolito del ácido úrico excretado en la alantoides fetal) y Oxalsäure (ácido oxálico). El término se castellanizó como «aloxana» y aparece documentado en la literatura médica y química en español desde la segunda mitad del siglo XIX.

Antes de que se conociera su efecto sobre el páncreas, la aloxana tuvo una vida discreta en la química de colorantes: participa en la síntesis de la murexida, un pigmento púrpura descubierto por Carl Wilhelm Scheele en 1776 a partir de excrementos de aves (guano). El escritor y químico Primo Levi narró en El sistema periódico (capítulo «Nitrógeno») su intento fallido de sintetizar aloxana para un fabricante de cosméticos que quería un enrojecedor labial permanente; el pasaje da idea de lo esquiva que resulta la sustancia en el laboratorio cuando se trabaja con materias primas biológicas.

El hallazgo de 1943 y el modelo de diabetes experimental

En 1943, los patólogos Dunn, Sheehan y McLetchie, trabajando en la Universidad de Glasgow, observaron que la inyección de aloxana a conejos producía una necrosis selectiva de los islotes de Langerhans, con caída brusca de la secreción de insulina e hiperglucemia sostenida. Fue el primer agente químico capaz de reproducir en un animal de laboratorio un cuadro comparable a la diabetes de tipo 1 humana. Desde entonces, la «diabetes aloxánica» se ha empleado en ratas, ratones y otros roedores para estudiar la fisiopatología de la deficiencia absoluta de insulina, aunque su uso ha ido cediendo terreno frente a la estreptozotocina, un compuesto con mecanismo de acción diferente y resultados más reproducibles en determinadas cepas.

Captación por la célula beta y generación de especies reactivas de oxígeno

La toxicidad de la aloxana es notablemente selectiva. La molécula posee una estructura espacial que recuerda a la de la glucosa, y esa similitud le permite entrar en la célula beta pancreática a través del transportador GLUT2, el mismo canal que la célula utiliza para captar glucosa circulante. Una vez en el citoplasma, la secuencia de acontecimientos es rápida.

Dentro de la célula, los tioles intracelulares, sobre todo el glutatión, reducen la aloxana a ácido dialúrico. Este producto de reducción se reoxida espontáneamente y, en ese ciclo redox repetido, genera anión superóxido y peróxido de hidrógeno. En una etapa final catalizada por hierro libre se forman radicales hidroxilo, que son los responsables directos del daño letal sobre la célula beta. Las células beta resultan particularmente vulnerables porque poseen una de las defensas antioxidantes más bajas entre los tejidos del organismo, con niveles reducidos de superóxido dismutasa y de catalasa en comparación con el hígado o el riñón.

Existe, además, un segundo mecanismo: la aloxana oxida los grupos tiol de la glucoquinasa, la enzima que actúa como sensor de glucosa en la célula beta. Al inhibirla, bloquea la secreción de insulina inducida por glucosa incluso antes de que el daño oxidativo mate a la célula. La glucosa a concentraciones elevadas protege contra este efecto porque ocupa el sitio de unión de la glucoquinasa e impide la oxidación de sus grupos sulfhidrilo; de ahí que el ayuno previo del animal aumente la eficacia diabetógena de la inyección.

Un dato relevante para la medicina humana: la célula beta del ser humano no expresa GLUT2 como transportador principal de glucosa, de modo que la aloxana no se acumula en ella en cantidad suficiente para causar daño. La diabetes aloxánica es un fenómeno de laboratorio, no un riesgo clínico para las personas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra aloxana?

El nombre lo acuñaron Wöhler y Liebig en 1838 fusionando dos palabras: Allantoin (alantoína, derivado del ácido úrico presente en la alantoides fetal) y Oxalsäure (ácido oxálico en alemán). En español el término se adaptó como «aloxana», respetando la terminación habitual para compuestos químicos de la familia.

¿Puede la aloxana provocar diabetes en seres humanos?

No. Los estudios disponibles indican que la célula beta humana no capta aloxana en cantidades tóxicas, probablemente porque su transportador de glucosa predominante difiere del GLUT2 de los roedores. Se han detectado concentraciones circulantes de aloxana en niños con diabetes de tipo 1, pero la relación causal no se ha podido establecer y el compuesto se considera un marcador incidental del metabolismo del ácido úrico, no un agente etiológico.

¿En qué se diferencia la diabetes por aloxana de la inducida por estreptozotocina?

Ambas sustancias entran en la célula beta por GLUT2, pero ahí divergen. La aloxana destruye la célula generando radicales libres mediante un ciclo redox con el ácido dialúrico; la estreptozotocina, en cambio, actúa como agente alquilante del ADN. La consecuencia práctica es que la ventana de dosis eficaz de la aloxana es más estrecha (dosis ligeramente altas causan toxicidad renal y hepática, y dosis bajas pueden no destruir suficientes células beta), mientras que la estreptozotocina ofrece un margen más predecible en la mayoría de cepas de rata y ratón.

¿Quién descubrió el efecto diabetógeno de la aloxana?

Dunn, Sheehan y McLetchie, en 1943, en la Universidad de Glasgow. La observación fue inicialmente un hallazgo incidental: estudiaban los efectos tóxicos generales de la sustancia en conejos cuando detectaron la necrosis selectiva de los islotes pancreáticos.

Referencias

1. Lenzen S. The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes. Diabetologia. 2008;51(2):216-226.
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Alloxan, CID 5781. PubChem Compound Summary. National Institutes of Health (NIH).
3. American Chemical Society. Alloxan. Molecule of the Week Archive.
4. Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS). Aloxano. BIREME / OPS / OMS.