Alfa-1-antitripsina

Qué es la alfa-1-antitripsina

Se trata de un inhibidor de serin-proteasas presente en el plasma sanguíneo a concentraciones de entre 1,5 y 3,5 g/L. Recibe su nombre de la fracción electroforética en la que migra (alfa-1-globulina) y de su capacidad para inactivar la tripsina in vitro, demostrada en los primeros estudios de laboratorio. El apelativo resulta, en rigor, equívoco: su diana fisiológica no es la tripsina pancreática, sino la elastasa del neutrófilo, una enzima que degrada la elastina del intersticio pulmonar cuando se libera en los focos de inflamación.

Desde el punto de vista bioquímico, la AAT es una glucoproteína de cadena única constituida por 394 aminoácidos en su forma madura y tres cadenas laterales de oligosacáridos. Su masa molecular ronda los 52 kDa. El gen que la codifica, SERPINA1, se localiza en el brazo largo del cromosoma 14 (locus 14q32.13) y se expresa de forma predominante en los hepatocitos, que aportan más del 80 % de la proteína circulante. En menor medida, también la producen monocitos, macrófagos alveolares, células epiteliales del pulmón y enterocitos.

El nombre SERPINA1 responde al acrónimo SERine Protease INhibitor, group A, member 1, nomenclatura adoptada para toda la superfamilia de inhibidores de serin-proteasas. La vida media de la AAT en el torrente sanguíneo oscila entre cuatro y cinco días, un dato relevante a la hora de interpretar su concentración sérica en contextos clínicos.

Mecanismo inhibitorio y conformación molecular

Como el resto de las serpinas, la AAT funciona por un mecanismo de tipo "sustrato suicida": presenta un bucle reactivo expuesto que la proteasa diana reconoce y ataca como si fuese un sustrato convencional. En el instante en que la elastasa escinde el enlace peptídico del bucle, la molécula de AAT experimenta un cambio conformacional drástico que atrapa a la enzima en un complejo covalente irreversible. Ambas proteínas quedan inactivadas de forma permanente y son retiradas de la circulación por el sistema reticuloendotelial.

Cada molécula de AAT neutraliza una sola molécula de elastasa. Este mecanismo estequiométrico uno a uno exige que el organismo mantenga concentraciones plasmáticas elevadas de la proteína, y explica por qué, durante las reacciones de fase aguda, la síntesis hepática de AAT puede triplicarse.

Estructuralmente, la proteína presenta láminas beta plegadas y hélices alfa que son comunes a todas las serpinas. Las mutaciones en regiones clave de esa arquitectura pueden provocar que las moléculas de AAT polimericen entre sí y se acumulen dentro del retículo endoplásmico de los hepatocitos en lugar de secretarse al plasma, lo cual constituye el sustrato molecular de ciertas variantes genéticas asociadas tanto a daño hepático como a desprotección pulmonar.

Polimorfismo genético y sistema Pi

Las variantes del gen SERPINA1 se clasifican mediante el llamado sistema Pi (protease inhibitor), que asigna una letra según la velocidad de migración electroforética de la proteína resultante. La variante M es la más frecuente y se considera normal: alrededor del 90 % de la población porta el genotipo PiMM, con niveles séricos de AAT dentro del rango protector.

De todas las variantes descritas, la S y la Z son las de mayor relevancia clínica. La variante Z, producida por una mutación puntual (Glu342Lys), da lugar a una proteína que se pliega de modo anómalo, polimeriza en el hepatocito y apenas alcanza el torrente circulatorio. Conviene no confundir el déficit de AAT con la ausencia total de la proteína: incluso los individuos PiZZ conservan cierta producción, aunque a niveles insuficientes para contrarrestar la actividad proteolítica de los neutrófilos en el pulmón. Se han descrito más de 120 variantes alélicas del gen, si bien la inmensa mayoría carece de repercusión funcional.

Contexto histórico de la identificación

En 1963, Carl-Bertil Laurell y Sten Eriksson, en la Universidad de Lund (Suecia), describieron cinco pacientes jóvenes con enfisema precoz en los que la banda alfa-1 del proteinograma estaba ausente. El hallazgo vinculó por primera vez un defecto bioquímico concreto con la destrucción enfisematosa del parénquima pulmonar. El síndrome lleva hoy el nombre de ambos investigadores en la literatura escandinava.

La secuencia completa de aminoácidos se publicó en 1982, y poco después se localizó el gen en el cromosoma 14. Estos avances permitieron identificar las variantes alélicas y comprender el mecanismo de la polimerización hepática que explica tanto la hepatopatía como la deficiencia pulmonar.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "antitripsina" si no actúa contra la tripsina?

El nombre procede de los primeros ensayos de laboratorio, en los que la proteína se identificó por su capacidad de inhibir la tripsina pancreática in vitro. Con el tiempo se demostró que su verdadera diana fisiológica es la elastasa del neutrófilo, pero la denominación original ya estaba arraigada en la literatura médica y se ha mantenido.

¿Es lo mismo alfa-1-antitripsina que inhibidor de proteasas?

No exactamente, aunque en la práctica clínica ambos términos se han utilizado de forma casi intercambiable. La AAT es el inhibidor de proteasas séricas más abundante del plasma humano y confiere más del 90 % de la capacidad antiproteásica del suero, pero existen otros inhibidores (alfa-2-macroglobulina, por ejemplo) que pertenecen a familias moleculares distintas.

¿Qué relación tiene con la fracción alfa-1 del proteinograma?

Cuando se somete el suero a electroforesis, la AAT migra junto con las proteínas de la banda alfa-1. De hecho, constituye el componente mayoritario de esa fracción. Un descenso llamativo de la banda alfa-1 en un proteinograma fue precisamente la pista que permitió a Laurell y Eriksson, en 1963, sospechar que algo faltaba en el suero de sus pacientes con enfisema precoz.

¿La alfa-1-antitripsina solo protege al pulmón?

Depende de cómo se entienda "proteger". Su función antiproteásica tiene mayor trascendencia clínica en el tejido pulmonar, donde la elastasa liberada por los neutrófilos puede degradar la elastina si no se neutraliza. Pero investigaciones recientes le atribuyen también propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras que van más allá de la simple inhibición enzimática, con efectos documentados en modelos experimentales de lesión hepática, rechazo de trasplantes y diabetes tipo 1.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Pruebas de alfa-1 antitripsina. MedlinePlus.
2. Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI). Deficiencia de alfa-1 antitripsina. National Institutes of Health.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Deficiencia de alfa-1-antitripsina.
4. Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD). Deficiencia de alfa-1 antitripsina. National Institutes of Health.