Adenilación ciclasa

Qué es la adenilato ciclasa

La adenilato ciclasa es una glicoproteína de membrana cuyo centro catalítico se orienta hacia el citoplasma. Su función es transformar el ATP en una molécula de AMP con un enlace fosfodiéster intramolecular (el 3',5'-AMP cíclico), liberando pirofosfato como subproducto. El AMPc resultante amplifica la señal que una hormona o un neurotransmisor ha generado al unirse a su receptor en la superficie celular, y activa enzimas intracelulares como la proteína quinasa A.

El nombre combina adenilato, forma derivada de adenilato o adenílico (referido al AMP), con ciclasa, del griego κύκλος (kýklos, "círculo"), aludiendo a que la enzima genera un producto cíclico. La Real Academia Nacional de Medicina recoge también los sinónimos adenil ciclasa, adenilil ciclasa y sintetasa de AMP cíclico.

La cascada de señalización: del receptor al AMPc

Cuando una hormona peptídica o un neurotransmisor se une a un receptor acoplado a proteínas G en la membrana plasmática, se desencadena un cambio conformacional que activa la subunidad alfa de la proteína G estimuladora (Gs). Esta subunidad, al intercambiar GDP por GTP, se separa del complejo y contacta físicamente con la adenilato ciclasa, activándola. La enzima entonces convierte múltiples moléculas de ATP en AMPc, lo que amplifica la señal original miles de veces.

Existe también una proteína G inhibidora (Gi) que reduce la actividad de la adenilato ciclasa cuando se activa. Que la concentración intracelular de AMPc suba o baje depende del equilibrio entre la estimulación por Gs y la inhibición por Gi, además de la degradación del AMPc por las fosfodiesterasas.

Isoformas en mamíferos

Se han identificado al menos diez isoformas de adenilato ciclasa en tejidos de mamíferos, designadas AC1 a AC10. Las nueve primeras son proteínas transmembranales con una topología característica: doce segmentos que atraviesan la membrana, organizados en dos bloques de seis hélices alfa, y dos grandes dominios catalíticos citoplásmicos (C1 y C2) que dimerizan para formar el sitio activo.

AC10 se aparta de ese patrón. Carece de dominios transmembranales y es una enzima soluble, presente en el citoplasma de espermatozoides y de ciertos tejidos; su regulación no depende de proteínas G sino de iones bicarbonato, lo que le confiere un papel sensor del pH y del CO₂ en contextos fisiológicos específicos.

Sutherland y el descubrimiento del AMP cíclico

Earl W. Sutherland Jr. identificó el AMP cíclico en 1958 mientras estudiaba cómo la adrenalina y el glucagón estimulaban la glucogenólisis hepática. Lo que buscaba era la molécula intermediaria entre la hormona (que no penetraba en la célula) y la enzima intracelular (la fosforilasa). Esa molécula resultó ser el AMPc, y la enzima que lo producía recibió el nombre de adenilato ciclasa. Sutherland acuñó también la expresión "segundo mensajero" para referirse al AMPc, por contraposición al "primer mensajero" que era la hormona circulante. El Nobel de Fisiología o Medicina de 1971 reconoció ese trabajo.

Relevancia en la patogénesis microbiana

Varias toxinas bacterianas actúan sobre la vía de la adenilato ciclasa. La toxina colérica, producida por Vibrio cholerae, ADP-ribosila la subunidad alfa de Gs e impide que hidrolice su GTP, lo que mantiene la adenilato ciclasa constitutivamente activa y eleva de forma descontrolada el AMPc en los enterocitos: el resultado es la diarrea secretora masiva que caracteriza al cólera. La toxina pertúsica de Bordetella pertussis opera al revés, inactivando la proteína Gi, con lo que también se acumula AMPc pero por la vía de bloquear el freno inhibitorio.

Preguntas frecuentes

¿Adenilato ciclasa y adenilciclasa son lo mismo?

Sí. Ambos nombres se refieren a la misma enzima (EC 4.6.1.1). Adenilato ciclasa es la denominación más frecuente en manuales de bioquímica en español; adenilciclasa y adenilil ciclasa son sinónimos también aceptados.

¿Qué diferencia hay entre la adenilato ciclasa y la adenilato quinasa?

Son enzimas diferentes que actúan sobre nucleótidos de adenina pero catalizan reacciones distintas. La adenilato ciclasa convierte ATP en AMP cíclico, un segundo mensajero. La adenilato quinasa cataliza la interconversión de nucleótidos de adenina (ATP + AMP ⇌ 2 ADP) para mantener el equilibrio energético de la célula. La primera pertenece a la clase de las liasas; la segunda, a la de las transferasas.

¿Puede activarse la adenilato ciclasa sin proteínas G?

Depende de la isoforma. Las nueve isoformas transmembranales (AC1-AC9) están reguladas principalmente por proteínas G. La forskolina, un diterpeno vegetal, puede activar directamente la mayoría de estas isoformas y se utiliza como herramienta experimental. La isoforma soluble AC10, en cambio, responde a bicarbonato y calcio, no a proteínas G.

¿Qué ocurre cuando la adenilato ciclasa está permanentemente activa?

Una activación sostenida eleva el AMPc intracelular de forma patológica. El ejemplo clásico es la acción de la toxina colérica, que bloquea la inactivación de la proteína Gs y mantiene la adenilato ciclasa en marcha continua. En el intestino, esa elevación del AMPc provoca secreción masiva de agua y electrolitos.

Referencias

1. Real Academia Nacional de Medicina de España. Diccionario de términos médicos: adenilato-ciclasa.
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Basic Neurochemistry: Adenylyl Cyclases.
3. Manual MSD (versión para profesionales). Receptores de fármacos.
4. Real Academia de Ingeniería de España. Diccionario técnico: adenilato ciclasa.