Activación del complemento

Qué es la activación del complemento

El sistema del complemento está formado por más de treinta proteínas plasmáticas y de membrana que actúan como una cascada enzimática autoamplificada. En reposo, esas proteínas circulan en forma de zimógenos o de fragmentos no asociados. La activación designa la cadena de cortes proteolíticos y ensamblajes que las transforma en complejos efectores capaces de marcar patógenos para su fagocitosis, reclutar leucocitos y perforar membranas microbianas.

El término complemento fue acuñado por Paul Ehrlich a finales del siglo XIX para designar el componente sérico termolábil que «complementaba» la acción bactericida de los anticuerpos descrita por Jules Bordet. La identificación progresiva de los nueve componentes principales (numerados C1 a C9, según el orden de su descubrimiento) y, más tarde, de los factores de la vía alternativa y de la vía de las lectinas, perfiló a lo largo del siglo XX el panorama actual de tres rutas de activación que convergen en una vía lítica común.

Las tres vías de inicio

Vía clásica. Se desencadena cuando el componente C1 reconoce un complejo antígeno-anticuerpo, típicamente con IgM o agregados de IgG. La unión de C1q al fragmento Fc del anticuerpo activa las serinproteasas C1r y C1s, que escinden a C4 y C2 para generar la C3 convertasa clásica (C4b2a). Es la vía que vincula al complemento con la inmunidad adaptativa.

Vía de las lectinas. Es la más recientemente descrita. La inicia la lectina de unión a manosa (MBL) o las ficolinas circulantes, que reconocen patrones de azúcares (manosa, fucosa, N-acetilglucosamina) en la superficie de muchos microorganismos. La MBL activa entonces sus serinproteasas asociadas, las MASP, que escinden a C4 y C2 generando la misma C3 convertasa que la vía clásica. La señal es de inmunidad innata: no se necesitan anticuerpos.

Vía alternativa. Funciona con un mecanismo distinto. C3 se hidroliza espontáneamente a baja velocidad en el plasma (la llamada «hidrólisis basal de C3»), y, en ausencia de superficies reguladoras del huésped, los fragmentos resultantes se depositan sobre membranas microbianas. Allí reclutan al factor B, que el factor D escinde para formar la C3 convertasa alternativa (C3bBb), estabilizada por la properdina. Es un mecanismo amplificador: cada C3 convertasa genera más C3b, que recluta más factor B, en una espiral que solo se controla por los reguladores de superficie del propio huésped.

La vía terminal común

Las tres vías de inicio convergen en la formación de C3 convertasas, enzimas que escinden C3 en dos fragmentos. El más pequeño, C3a, queda libre en el plasma como anafilotoxina (mediador inflamatorio). El más grande, C3b, se une covalentemente a la superficie microbiana y desempeña dos funciones: opsoniza al patógeno para su reconocimiento por fagocitos a través de receptores específicos, y se incorpora a la C3 convertasa para generar la C5 convertasa.

La C5 convertasa escinde C5 en C5a (otra anafilotoxina con potente actividad quimiotáctica) y C5b. A partir de C5b se ensamblan secuencialmente C6, C7, C8 y, finalmente, varias copias de C9 que se polimerizan formando un poro transmembrana: el complejo de ataque a la membrana (MAC, por sus siglas en inglés). El poro permeabiliza la membrana de la célula diana y provoca su lisis osmótica. Es el desenlace efector clásico de la cascada.

Regulación de la activación

El sistema es potencialmente lesivo para los tejidos del huésped, de modo que la regulación es densa y se ejerce en cada paso. En el plasma actúan el inhibidor de C1 (cuyo déficit genético causa el angioedema hereditario), el factor I, el factor H, la proteína de unión a C4 y la S-proteína. En la membrana de las células del huésped actúan moléculas como DAF (CD55), MCP (CD46), CR1 y CD59. Su misión es impedir que la cascada se desencadene o se amplifique sobre las propias células del organismo. Los defectos genéticos de estos reguladores explican enfermedades graves del complemento: el angioedema hereditario por déficit de C1-INH, la hemoglobinuria paroxística nocturna por déficit de CD59 y DAF, o ciertas microangiopatías trombóticas asociadas a mutaciones del factor H.

Distinción con conceptos próximos

Sistema del complemento. Designa el conjunto de proteínas (estructura y componentes). La activación es el proceso dinámico por el cual ese conjunto entra en función.

Fijación del complemento. En el lenguaje serológico clásico, fijación del complemento es la incorporación de C3b y otros fragmentos a la superficie de antígenos opsonizados. Es un fenómeno parcial dentro de la activación global, y dio nombre a una técnica diagnóstica histórica (la reacción de Wassermann para sífilis se basaba en la fijación del complemento).

Opsonización. Es uno de los efectos de la activación, no el proceso entero. Se refiere específicamente al marcaje del patógeno con C3b para facilitar la fagocitosis.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «complemento»?

Paul Ehrlich lo propuso a finales del siglo XIX para designar el componente sérico que «complementaba» la acción bactericida de los anticuerpos descrita por Jules Bordet. La palabra refleja una idea histórica: en aquella época se pensaba que el suero contenía dos elementos, los anticuerpos y un factor accesorio que les permitía actuar. Hoy sabemos que el complemento es un sistema independiente con funciones propias, pero el nombre se conservó.

¿Las tres vías se activan a la vez?

No siempre. Cada vía responde a un disparador distinto: la clásica requiere anticuerpos unidos a antígeno, la de las lectinas reconoce patrones de azúcares microbianos y la alternativa funciona por amplificación espontánea sobre superficies no protegidas. En la infección real suelen coexistir varias señales y, en la práctica, las tres vías terminan contribuyendo de manera simultánea, pero el peso relativo de cada una depende del patógeno y del momento de la respuesta.

¿Qué consecuencia tiene una activación excesiva del complemento?

El complemento activado en exceso o en el lugar equivocado provoca daño tisular. Algunas microangiopatías trombóticas, ciertas glomerulonefritis y la hemoglobinuria paroxística nocturna son ejemplos de patologías donde el problema central es una activación descontrolada del complemento. La inhibición farmacológica de la cascada terminal ha cambiado el pronóstico de algunas de estas enfermedades en los últimos años.

¿Es lo mismo activación del complemento que cascada del complemento?

Son términos próximos pero no idénticos. La cascada del complemento describe la estructura del sistema (las proteínas, su orden de escisión, los productos que generan). La activación se refiere al proceso por el que la cascada entra en marcha en un escenario concreto, ya sea por reconocimiento de un anticuerpo, de un patrón microbiano o por amplificación espontánea sobre una superficie no regulada.

Referencias

1. Manual MSD versión para profesionales. Sistema del complemento.
2. López Trascasa M. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular. El sistema del Complemento: un mecanismo innato de defensa.
3. Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. The complement system and innate immunity. Immunobiology, 5th ed. New York: Garland Science, 2001.
4. Walport MJ. Complement (First of Two Parts). N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66.