Acetilserina

Qué es la acetilserina

Se trata de un derivado de la serina obtenido por adición de un grupo acetilo a la cadena lateral o al grupo amino. No es un aminoácido proteinogénico —no se incorpora a las proteínas durante la traducción a partir de un codón propio—, sino una molécula que existe como intermediario metabólico libre o como modificación química añadida después de la síntesis del polipéptido. Fórmula: C₅H₉NO₄; peso molecular, 147,13 g/mol.

La clasificación depende del átomo modificado. Si el acetilo se une al oxígeno del hidroxilo, se denomina O-acetilserina y es un éster; si se une al nitrógeno del grupo amino, N-acetilserina, una amida. La diferencia, en apariencia menor, condiciona la entera función biológica de cada variante.

El nombre combina dos raíces de larga tradición. Acetilo procede del latín acetum, 'vinagre', por ser el ácido acético la sustancia de la que el grupo CH₃–CO– deriva nominalmente. Serina, en cambio, fue acuñado en 1865 por el químico alemán Emil Cramer, que la aisló por hidrólisis de la sericina —proteína de la seda— y la bautizó a partir del latín sericum. La estructura completa del aminoácido no se estableció hasta 1902.

O-acetilserina y N-acetilserina

Las dos formas no son intercambiables. Difieren en química, en ruta de síntesis y en reparto biológico.

La O-acetilserina (OAS) se produce por transferencia del grupo acetilo desde el acetil-CoA al oxígeno del hidroxilo de la serina, en una reacción catalizada por la enzima serina acetiltransferasa (SAT, EC 2.3.1.30). Está presente en bacterias, arqueas, plantas, hongos y algunos protozoos. En los animales no existe.

Distinto es el caso de la N-acetilserina. Como metabolito libre se detecta en plasma y orina humanos —su perfil se altera en determinadas neoplasias, motivo por el que figura en la base de datos del metaboloma humano—. Como residuo, está presente en el extremo amino de innumerables proteínas: cuando una proteína recién sintetizada termina por una serina, una acetiltransferasa N-terminal le añade un grupo acetilo al átomo de nitrógeno.

Síntesis de cisteína en bacterias y plantas

La O-acetilserina es la pieza que conecta el carbono de los aminoácidos con el sulfuro reducido recién incorporado por la célula. La ruta opera en dos pasos. La serina acetiltransferasa transfiere primero el grupo acetilo del acetil-CoA al hidroxilo de la serina. La O-acetilserina (tiol)-liasa —también llamada cisteína sintasa (EC 2.5.1.47)— sustituye después el grupo acetato por sulfuro de hidrógeno y produce L-cisteína, liberando acetato.

El paso es químicamente sutil. El hidroxilo de la serina, por sí solo, no es lo bastante reactivo para incorporar azufre con eficiencia: el grupo acetilo lo convierte en un buen grupo saliente —una "puerta" química que se abre bajo la acción de la cisteína sintasa— y permite al sulfuro entrar limpiamente en su lugar. Sin acetilación previa, la síntesis no procede.

En los seres humanos esta ruta no existe. Sintetizamos cisteína por una vía completamente distinta, la transulfuración, que parte de la metionina y pasa por la homocisteína y la cistationina. Esta diferencia evolutiva es uno de los motivos por los que la O-acetilserina sulfhidrilasa bacteriana se viene estudiando como diana antibiótica: una enzima indispensable para muchos patógenos que el organismo hospedador no posee.

Acetilación N-terminal de proteínas

Aproximadamente el 80 % de las proteínas humanas tienen el extremo amino acetilado, y casi la mitad son sustrato del complejo enzimático NatA, que reconoce N-terminales con residuos pequeños —alanina, serina, treonina, cisteína o valina— una vez retirada la metionina inicial.

Cuando el residuo expuesto tras esta poda es una serina, su acetilación genera una N-acetilserina en el extremo de la cadena. El acetilo procede del acetil-CoA; la transferencia la cataliza la subunidad NAA10, físicamente acoplada al ribosoma durante la propia traducción. La modificación es irreversible: una vez instalada, la proteína la conserva durante toda su vida media.

Esta marca influye en la vida media de la proteína, en su plegamiento, en su capacidad para formar complejos y en su localización subcelular. A veces protege del reconocimiento por las ubiquitin ligasas; otras, paradójicamente, funciona como señal de captura por esas mismas ligasas. Mutaciones en las subunidades del complejo NatA se han descrito en distintos cuadros congénitos con afectación neurológica y cardíaca, lo que da idea del peso fisiológico de una marca aparentemente discreta.

Diferencias con otros compuestos acetilados

El prefijo "acetil-" agrupa moléculas de química y función muy distintas. Conviene distinguirlas.

Acetil-CoA: no es una serina modificada, sino un tioéster formado por la coenzima A y un grupo acetilo. Es el donante universal de acetilo en el metabolismo, incluido el que se transfiere a la serina para formar O-acetilserina.

Acetilcisteína: cisteína con un grupo acetilo unido al nitrógeno del grupo amino. Comparte con la N-acetilserina la naturaleza de N-acetil-aminoácido, pero el aminoácido de partida es distinto y la cisteína incorpora un grupo tiol (–SH) del que la acetilserina carece.

Acetilcolina: éster del ácido acético con la colina. La similitud léxica es engañosa: ni la colina es un aminoácido ni la acetilcolina interviene en el metabolismo de los aminoácidos. Su función es la de neurotransmisor, ajena por completo a las rutas descritas para la acetilserina.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra acetilserina?

Del nombre del aminoácido sobre el que se construye, la serina, y del prefijo químico acetil-. La serina debe su nombre al latín sericum, 'seda': Emil Cramer la aisló por hidrólisis de proteína de seda en 1865 y la bautizó por la fuente. El prefijo acetilo remite a acetum, 'vinagre', a través de la nomenclatura francesa del siglo XVIII para los derivados del ácido acético.

¿Es lo mismo O-acetilserina que N-acetilserina?

No. La diferencia es el átomo que recibe el grupo acetilo. En la O-acetilserina, el acetilo se une al oxígeno del hidroxilo y forma un éster; en la N-acetilserina, al nitrógeno del grupo amino, y forma una amida. La distinción química explica que las dos moléculas tengan enzimas distintas, rutas distintas y funciones biológicas que apenas se solapan.

¿Se sintetiza acetilserina en el organismo humano?

Solo en su forma N-acetilada. El cuerpo humano no produce O-acetilserina porque carece de la enzima serina acetiltransferasa. La N-acetilserina, en cambio, se genera continuamente como residuo terminal de innumerables proteínas y también circula libre en pequeñas cantidades.

¿Por qué es tan frecuente la acetilación N-terminal de proteínas?

Porque el complejo enzimático que la cataliza está físicamente unido al ribosoma y actúa sobre la proteína recién sintetizada antes incluso de que esta termine de salir del túnel ribosómico. El proceso es esencialmente sistemático para los residuos compatibles. Una proteína que empiece por serina, alanina, treonina, cisteína o valina tiene altas probabilidades de salir del ribosoma ya acetilada.

Referencias

1. European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI). N-acetyl-L-serine (CHEBI:45441). Base de datos ChEBI.
2. Deng S, McTiernan N, Wei X, Arnesen T, Marmorstein R. Molecular basis for N-terminal acetylation by human NatE and its modulation by HYPK. Nature Communications. 2020;11:818.
3. Franko N, Grammatoglou K, Campanini B, Costantino G, Jirgensons A, Mozzarelli A. Inhibition of O-acetylserine sulfhydrylase by fluoroalanine derivatives. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2018;33(1):1343-1351.
4. Real Academia Española. Aminoácido. Diccionario de la lengua española, 23.ª edición.