Acetato megestrol

Qué es el acetato de megestrol

Como fármaco, el acetato de megestrol pertenece al grupo de los progestágenos sintéticos, esteroides que reproducen la acción de la progesterona. Químicamente es un éster: el hidroxilo en posición 17α del megestrol se ha acetilado con anhídrido acético, un cambio que mejora notablemente la absorción por vía oral frente a la progesterona natural. La fórmula resultante es C₂₄H₃₂O₄, con una masa molar de 384,51 g/mol.

Su nombre genérico sigue las convenciones de denominación común internacional para progestinas. El segmento -gestr- remite a gestación y agrupa la molécula dentro de la familia de sustancias con actividad progestágena. El sufijo -ol señala el hidroxilo que la estructura presentaba en posición 17α antes de esterificarse, y el prefijo me- apunta al grupo metilo añadido en el carbono 6 del esqueleto esteroideo. La voz acetato procede del latín acetum, vinagre, y designa el éster del ácido acético unido al carbono 17.

La molécula se obtuvo en 1959 en los laboratorios Syntex. Es uno de los primeros frutos de la línea de investigación que esa compañía desarrolló en México y California a mediados del siglo XX, centrada en la transformación química de las saponinas extraídas del ñame mexicano (Dioscorea).

Estructura química y derivación de la progesterona

La progesterona, hormona de la que deriva el acetato de megestrol, es un esteroide pregnano de veintiún carbonos con dos grupos carbonilo, en C3 y C20, y un único doble enlace entre C4 y C5. Sobre ese núcleo, el acetato de megestrol incorpora tres modificaciones que cambian de forma sustancial su comportamiento farmacológico.

Primero, la hidroxilación en C17 alfa sitúa al compuesto dentro de la subfamilia de los 17α-hidroxiprogestágenos, junto al acetato de medroxiprogesterona, el caproato de hidroxiprogesterona y el acetato de ciproterona. La segunda es la metilación en C6, que refuerza la actividad gestágena y frena la velocidad con la que el hígado degrada la molécula (la progesterona natural, sin esa protección, se metaboliza tan deprisa que apenas resulta activa por vía oral). La tercera es un doble enlace adicional entre C6 y C7, el rasgo que distingue al megestrol de su pariente más cercano, el acetato de medroxiprogesterona, y que da nombre a su denominación química completa: pregna-4,6-dien-3,20-diona.

Sobre este esqueleto ya modificado se añade, por último, el éster acético en C17. Es un recurso clásico en química medicinal para retrasar el aclaramiento hepático y hacer viable la administración oral. La vida media del acetato de megestrol varía mucho de una persona a otra: oscila entre 13 y 105 horas, con una media próxima a las 34.

Mecanismo molecular y receptores diana

El acetato de megestrol actúa principalmente como agonista del receptor de progestágenos, una proteína intracelular de la superfamilia de receptores nucleares. Al unirse al receptor en el citoplasma, el complejo fármaco-receptor se transloca al núcleo, se dimeriza y reconoce secuencias específicas del ADN, los elementos de respuesta a progesterona. Desde ahí modula la transcripción de un conjunto amplio de genes implicados en la diferenciación endometrial y en el equilibrio del eje hipotálamo-hipófisis.

Una de las consecuencias más relevantes de esa unión es la supresión de la liberación pulsátil de gonadotropinas. La acción gestágena sobre el hipotálamo frena la secreción hipofisaria de LH y FSH, lo que reduce la producción gonadal de estrógenos y andrógenos. Este efecto antigonadotropo explica buena parte de su perfil farmacológico.

Junto a la actividad progestágena principal, la molécula se une débilmente al receptor de glucocorticoides, un parentesco estructural que la literatura investiga desde los años noventa, y muestra una afinidad parcial por el receptor de andrógenos. Carece de actividad estrogénica relevante. El mecanismo por el que estimula el apetito no se conoce con precisión. Las hipótesis más manejadas apuntan a esa vía glucocorticoide y a la reducción de citocinas proinflamatorias como el TNF-α, la IL-1 y la IL-6, sustancias implicadas en el desgaste asociado al cáncer y a otras enfermedades crónicas.

Del laboratorio a la práctica clínica

La síntesis original se publicó en julio de 1959 en el Journal of the American Chemical Society, firmada por Ringold, Pérez Ruelas, Batres y Djerassi. El método partía del acetato de medroxiprogesterona y empleaba cloranilo en presencia de ácido p-toluenosulfónico para introducir el doble enlace en C6-C7. La patente estadounidense correspondiente lleva el número 2.891.079.

La primera aplicación clínica llegó en 1963, cuando la compañía británica British Drug Houses comercializó en el Reino Unido una formulación combinada con etinilestradiol, con el nombre Volidan, que asociaba 4 mg de acetato de megestrol y 50 microgramos de etinilestradiol. Formaba parte de la oleada de progestinas sintéticas que siguió a la aprobación del Enovid estadounidense en 1960.

Esa vía de desarrollo se interrumpió a comienzos de los años setenta: los estudios preclínicos con perros beagle detectaron un exceso de tumores mamarios en los animales tratados de forma prolongada, y varios países retiraron el compuesto de esa indicación concreta. Los estudios posteriores no encontraron un riesgo equivalente en mujeres. La molécula continuó su recorrido por una vía distinta, la oncológica: en 1971 la agencia reguladora estadounidense aprobó el acetato de megestrol para el tratamiento paliativo del cáncer de mama y de endometrio avanzados.

El uso como estimulante del apetito surgió de una observación incidental en esa misma población de pacientes oncológicas: quienes seguían el tratamiento durante más tiempo ganaban peso de forma llamativa. Ese hallazgo, ajeno al diseño original de la molécula, condujo dos décadas más tarde a una tercera aprobación, en 1993, esta vez para la anorexia y la caquexia asociadas al sida. La formulación nanocristalina que mejora la absorción con independencia de la ingesta de alimentos llegó en 2005, comercializada bajo el nombre Megace ES.

Diferenciación con otros derivados de la 17α-hidroxiprogesterona

Dentro de la familia de progestinas derivadas de la 17α-hidroxiprogesterona, el acetato de megestrol convive con varias moléculas que comparten núcleo esteroideo pero divergen en los grupos sustituyentes, y por tanto en su perfil de acción.

Megestrol no esterificado. Es la molécula original, con el hidroxilo libre en C17. Durante décadas se consideró clínicamente irrelevante porque su biodisponibilidad oral era muy inferior a la del éster. La esterificación con ácido acético fue lo que hizo viable la administración por boca.

Acetato de medroxiprogesterona. Comparte con el megestrol la 17α-acetilación y la 6α-metilación, pero carece del doble enlace 6,7. Es el otro progestágeno 17α-hidroxilado de uso clínico más extendido, disponible tanto por vía oral como en formulación inyectable de depósito.

Caproato de hidroxiprogesterona. Aquí el éster en C17 no es acético sino caproico, un ácido graso de seis carbonos. El cambio prolonga de forma notable la vida media y obliga a la administración intramuscular. Schering lo describió en 1954, unos años antes que el megestrol.

Acetato de ciproterona. Comparte con el megestrol acetilado el esqueleto pregnadieno y la esterificación en C17, pero en el carbono 6 lleva un átomo de cloro en lugar del grupo metilo, y añade un anillo ciclopropano fusionado entre los carbonos 1 y 2. Esta modificación adicional le confiere una potente actividad antiandrogénica que el acetato de megestrol solo posee en grado débil.

Caproato de megestrol. Análogo con éster caproico en lugar de acético, estudiado por un grupo de investigación ruso del Instituto Ott de Obstetricia y Ginecología de San Petersburgo, que describió en modelos animales una actividad gestágena diez veces superior a la de la progesterona natural. No ha llegado a comercializarse fuera de Rusia.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra megestrol?

Es un nombre construido siguiendo las normas de denominación común internacional para progestinas. El segmento -gestr- remite a gestación y sitúa el compuesto en la familia de las moléculas con actividad progestágena; el sufijo -ol señala el hidroxilo libre que la estructura presentaba en posición 17α antes de esterificarse. La voz acetato, del latín acetum (vinagre), es el nombre habitual del éster del ácido acético, presente en el carbono 17 de la molécula final.

¿Qué diferencia hay entre el megestrol y el acetato de megestrol?

La diferencia es un único grupo funcional. El megestrol presenta un hidroxilo libre en C17; el acetato de megestrol tiene ese hidroxilo esterificado con ácido acético. El cambio parece menor sobre el papel, pero altera radicalmente la farmacocinética: la forma esterificada resiste mejor el metabolismo hepático de primer paso y se absorbe bien por vía oral. En la práctica clínica solo se emplea la forma acetilada.

¿Es lo mismo que el acetato de medroxiprogesterona?

No. Ambos comparten la 17α-acetoxilación y la metilación en C6, pero el acetato de megestrol incorpora un doble enlace adicional entre C6 y C7 que el acetato de medroxiprogesterona no tiene. Es una diferencia estructural pequeña. Sus efectos sobre la potencia y la afinidad por los distintos receptores esteroideos, sin embargo, no son intercambiables.

¿Por qué se sintetiza una hormona en lugar de administrar progesterona natural?

Por una razón concreta: la progesterona natural se absorbe mal y se degrada con rapidez en el hígado, lo que impide alcanzar concentraciones útiles por vía oral. Los progestágenos sintéticos como el acetato de megestrol se diseñaron para resolver justamente ese problema. Las modificaciones introducidas (metilación en C6, doble enlace 6,7, esterificación en C17) retrasan el aclaramiento hepático y prolongan la vida media plasmática hasta convertir la molécula en activa por boca.

¿Cómo se descubrió su efecto sobre el apetito?

De forma incidental. Mientras se estudiaba el acetato de megestrol como tratamiento oncológico, se observó que las pacientes en tratamiento prolongado ganaban peso de manera constante. Ese hallazgo, ajeno al propósito original del fármaco, condujo dos décadas más tarde a su aprobación específica como estimulante del apetito en el síndrome de anorexia y caquexia.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Megestrol. MedlinePlus, información de medicinas.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de acetato de megestrol. Diccionario de cáncer del NCI.
3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de acetato de megestrol. CIMA, AEMPS.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Caquexia en el cáncer. Hematología y oncología.