Isoniazida

Qué es la isoniazida

La isoniazida es la hidrazida del ácido isonicotínico, de donde procede su nombre: iso(nicotínico) + (hidr)azida. Su denominación química formal es piridina-4-carbohidrazida, y en la literatura clínica aparece con frecuencia abreviada como INH. Se trata de una molécula pequeña y sintética, emparentada estructuralmente con la nicotinamida, que penetra sin dificultad en los tejidos y en el interior de las células, incluidas las cavidades pulmonares y el material caseoso donde el bacilo tuberculoso tiende a refugiarse.

Su alcance es estrecho por diseño. Actúa sobre Mycobacterium tuberculosis y sobre Mycobacterium bovis, y solo cuando estas se encuentran en fase de división activa. Frente a los bacilos en reposo su efecto es mucho más débil, y sobre el resto del mundo microbiano carece de actividad. Esa selectividad tan marcada tiene una explicación bioquímica concreta, que reside en la diana sobre la que trabaja.

Cómo bloquea la pared de la micobacteria

La isoniazida es un profármaco: no es activa tal como se administra, sino que necesita ser transformada dentro de la propia bacteria. La encargada de esa activación es una enzima micobacteriana, la catalasa-peroxidasa KatG, que genera a partir de la molécula una serie de radicales reactivos. Uno de esos productos se une al cofactor NAD y el complejo resultante inhibe a la enzima InhA (una enoil-reductasa), pieza necesaria para fabricar los ácidos micólicos.

Los ácidos micólicos son lípidos de cadena muy larga que forman la capa más externa y característica de la envoltura micobacteriana. Ningún otro grupo bacteriano los produce. Al cortar su síntesis, la isoniazida deja a la micobacteria sin uno de los materiales con los que construye su pared, y el bacilo en crecimiento queda expuesto. Ahí está la razón de que el fármaco solo golpee a las micobacterias en división: es en ese momento cuando la célula necesita fabricar pared nueva. La dependencia de KatG explica además una de las vías de resistencia más frecuentes, ya que las mutaciones que inactivan esa enzima impiden que el fármaco llegue a activarse.

Un rasgo farmacológico: los acetiladores lentos y rápidos

Una vez cumplida su función, la isoniazida se elimina sobre todo por el hígado, donde se inactiva mediante un proceso de acetilación. La velocidad de esa acetilación no es igual en todas las personas: depende de una enzima cuya actividad viene determinada genéticamente. Existen individuos acetiladores rápidos y acetiladores lentos, y el reparto entre ambos grupos varía notablemente entre poblaciones. Este polimorfismo fue uno de los primeros ejemplos históricos de lo que hoy se llama farmacogenética, la disciplina que estudia por qué un mismo medicamento se comporta de forma distinta según la dotación genética de quien lo recibe. Los productos de esa transformación se excretan finalmente por la orina.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre isoniazida?

Es una contracción de su identidad química: hidrazida del ácido isonicotínico. La molécula fue sintetizada por primera vez en un laboratorio en 1912, mucho antes de que se conociera para qué podía servir. Solo en 1952 se descubrió su potente actividad contra el bacilo de la tuberculosis, y a partir de ahí pasó a ser uno de los pilares del tratamiento.

¿Por qué la isoniazida no sirve contra otras infecciones?

Porque su diana son los ácidos micólicos, unos lípidos que solo fabrican las micobacterias. Las demás bacterias, los hongos y los virus construyen sus envolturas de otra manera y no dependen de la enzima que la isoniazida bloquea, de modo que el fármaco no tiene sobre ellos ningún punto de ataque.

¿Es cierto que de la isoniazida salió el primer antidepresivo?

De un pariente cercano, sí. En los años cincuenta se observó que algunos pacientes con tuberculosis tratados con estos compuestos experimentaban una mejoría llamativa del ánimo. Ese hallazgo casual llevó a estudiar un derivado de la isoniazida, la iproniazida, que terminó convirtiéndose en el primer inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) empleado como antidepresivo. La iproniazida se retiró después por su toxicidad hepática, pero abrió toda una familia de fármacos para la depresión.

Referencias

1. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Isoniazida.
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Isoniazid - StatPearls.
3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Centro de Información de Medicamentos (CIMA).
4. Manual MSD (versión para profesionales). Tuberculosis.