Zongertinib

Qué es el zongertinib

Desarrollado por Boehringer Ingelheim (código de investigación BI 1810631), el zongertinib pertenece a una nueva generación de inhibidores de tirosina quinasa diseñados para bloquear específicamente la forma mutada de HER2 sin interferir con el receptor EGFR de tipo silvestre. Esa selectividad es relevante porque los inhibidores anteriores de HER2 que también actuaban sobre EGFR provocaban toxicidades cutáneas y digestivas considerables.

Las mutaciones de HER2 (ERBB2) aparecen en aproximadamente el 2-4 % de los adenocarcinomas pulmonares. Durante más de dos décadas, estos pacientes carecieron de fármacos específicos contra su alteración molecular, ya que los inhibidores de EGFR de primera a tercera generación apenas mostraban actividad frente a las inserciones del exón 20 de HER2. Zongertinib se une de forma covalente al dominio tirosina quinasa tanto del receptor HER2 nativo como del mutado, incluidas las inserciones en el exón 20.

Ensayo pivotal Beamion LUNG-1

La aprobación acelerada de la FDA se basó en los resultados del estudio de fase Ib Beamion LUNG-1 (NCT04886804). En pacientes con CPNM y mutaciones activadoras de HER2 que ya habían recibido terapia sistémica previa, zongertinib obtuvo una tasa de respuesta objetiva superior al 70 %, con respuestas duraderas. Los datos en pacientes de primera línea, presentados en ESMO 2025, elevaron esa tasa al 77 %, con un 96 % de control de la enfermedad.

El perfil de toxicidad fue más favorable que el de otros inhibidores no selectivos. Las interrupciones por efectos adversos se produjeron en un 6 % de los pacientes de la población agrupada de seguridad (n=292). La FDA incluyó este fármaco en su programa piloto de National Priority Review Voucher, lo que aceleró notablemente los plazos de revisión.

Contexto en la terapia dirigida del cáncer de pulmón

El CPNM ha experimentado una transformación terapéutica con la identificación de múltiples alteraciones moleculares accionables (mutaciones de EGFR, translocaciones de ALK, fusiones de ROS1, entre otras). Las mutaciones de HER2 representan un subtipo infrecuente pero clínicamente relevante, asociado a mal pronóstico y a una incidencia más alta de metástasis cerebrales. Antes de zongertinib, las opciones aprobadas para este subtipo eran limitadas: amivantamab (un anticuerpo biespecífico) y trastuzumab-deruxtecán (un conjugado anticuerpo-fármaco), ambos con mecanismos de acción diferentes al de un inhibidor de tirosina quinasa oral.

Preguntas frecuentes

¿Está aprobado el zongertinib en Europa?

Hasta la fecha de esta revisión, la aprobación regulatoria se ha producido en Estados Unidos (FDA, agosto de 2025 y ampliación en febrero de 2026), Japón y China. En la Unión Europea, la evaluación por parte de la EMA estaba en curso pero no se había emitido autorización de comercialización.

¿Qué diferencia a zongertinib de trastuzumab?

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une a la porción extracelular de HER2 y se administra por vía intravenosa. Zongertinib es una molécula pequeña, oral, que penetra en la célula y bloquea directamente la actividad quinasa intracelular. Son estrategias complementarias que actúan sobre partes distintas del mismo receptor.

¿Cómo se detectan las mutaciones de HER2 en un tumor pulmonar?

Mediante secuenciación de nueva generación (NGS) del tejido tumoral o, en algunos protocolos, de ADN tumoral circulante en sangre. La FDA aprobó simultáneamente un ensayo de detección acompañante (Oncomine Dx Target Test) para identificar a los pacientes candidatos.

Referencias

1. U.S. Food and Drug Administration (FDA/ASCO). FDA Grants Accelerated Approval to Zongertinib for Non-Squamous NSCLC with HER2 TKD Activating Mutations.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Cáncer de pulmón: información para pacientes.
3. Boehringer Ingelheim. FDA Approves Targeted Therapy for HER2-Mutant Advanced NSCLC.
4. PubMed. The role of zongertinib, a highly selective tyrosine kinase inhibitor, in targeting HER2-mutant NSCLC: a bench-to-bedside review.