Zidovudina

Qué es la zidovudina

La zidovudina pertenece a la familia de los análogos nucleosídicos, fármacos que imitan la estructura de los nucleósidos naturales para interferir en la replicación viral. En concreto, la molécula reproduce la timidina con una modificación en la posición 3' del anillo de desoxirribosa: un grupo azido (N₃) sustituye al grupo hidroxilo habitual. Esa sustitución impide que la cadena de ADN en formación siga elongándose una vez que la zidovudina ha sido incorporada. Su código ATC es J05AF01.

Jerome Horwitz sintetizó la molécula por primera vez en 1964 en el Detroit Institute of Cancer Research, pensando en un posible agente anticanceroso frente a neoplasias de etiología viral. Los resultados fueron decepcionantes y el compuesto quedó archivado durante dos décadas. Habría que esperar a 1985 para que científicos del National Cancer Institute (Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan) y del laboratorio Burroughs Wellcome (Janet Rideout y colaboradores) demostraran su actividad contra el VIH in vitro. La FDA la aprobó el 19 de marzo de 1987, apenas dos años después de esos primeros experimentos. Fue una de las aprobaciones más rápidas de la historia del organismo regulador estadounidense.

Mecanismo de inhibición de la transcriptasa inversa

Para replicarse, el VIH necesita convertir su ARN genómico en ADN mediante una enzima propia: la transcriptasa inversa (también llamada transcriptasa reversa). Esta enzima incorpora nucleótidos trifosfato para construir la nueva cadena de ADN proviral, que luego se integrará en el genoma de la célula huésped (habitualmente el linfocito T CD4+).

Dentro de la célula, las cinasas celulares fosforilan la zidovudina hasta su forma activa, el trifosfato de zidovudina. Este metabolito compite con el trifosfato de timidina natural por el sitio activo de la transcriptasa inversa. Cuando la enzima lo incorpora a la cadena de ADN en crecimiento, el grupo azido de la posición 3' actúa como terminador: no ofrece el grupo hidroxilo necesario para que se una el siguiente nucleótido. La cadena se interrumpe. Es lo que en farmacología se denomina terminación de cadena.

Contexto histórico y significado clínico

Pocas moléculas han tenido una trayectoria tan accidentada. Sintetizada en los años sesenta sin éxito, rescatada veinte años más tarde en plena pandemia de sida y aprobada con una urgencia sin precedentes, la zidovudina inauguró la era del tratamiento antirretroviral. Los primeros ensayos mostraron una reducción de la mortalidad a corto plazo, aunque la monoterapia pronto reveló sus limitaciones: el VIH desarrollaba resistencias con relativa rapidez y los efectos adversos hematológicos (anemia, neutropenia) eran frecuentes.

A partir de 1996, la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) cambió radicalmente el panorama. La zidovudina pasó a utilizarse en combinación con otros antirretrovirales, nunca sola. Hoy se emplea sobre todo como componente de pautas combinadas y en la prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH, un campo en el que su eficacia quedó demostrada en el estudio ACTG 076 de 1994. Su patente expiró en 2005 y existen múltiples versiones genéricas.

Preguntas frecuentes

¿Qué significan las siglas AZT?

AZT es la abreviatura de azidotimidina, el nombre químico original del compuesto. Se adoptó informalmente en los primeros años de la epidemia de sida, antes de que la OMS asignara la Denominación Común Internacional "zidovudina". En la literatura médica conviven ambas denominaciones, aunque en documentos regulatorios se emplea siempre zidovudina.

¿Cura el VIH?

No. Ningún antirretroviral disponible erradica el VIH del organismo. La zidovudina reduce la carga viral en sangre y contribuye a preservar la función inmunitaria, pero el virus persiste en reservorios celulares. Su valor reside en frenar la replicación viral, no en eliminar la infección.

¿Se sigue utilizando hoy?

Sí, aunque su papel ha cambiado. Ya no se emplea en monoterapia. Se encuentra disponible en combinaciones a dosis fijas con lamivudina (y en algunas formulaciones, también con abacavir). Su uso más característico en la práctica actual es la prevención de la transmisión del VIH de la madre al recién nacido durante el parto y en las primeras semanas de vida del neonato.

¿Por qué un fármaco anticanceroso acabó usándose contra el VIH?

En los años ochenta, ante la urgencia de la epidemia, los laboratorios revisaron sistemáticamente sus colecciones de compuestos archivados buscando actividad antiviral. La zidovudina, sintetizada en 1964 como potencial agente antitumoral frente a virus oncogénicos, no había funcionado como anticanceroso pero conservaba una propiedad interesante: inhibía la transcriptasa inversa de los retrovirus. Cuando se demostró que el VIH era un retrovirus, el encaje resultó casi inmediato.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Zidovudina.
2. HIVinfo (NIH). Zidovudina: información para pacientes.
3. Asociación Española de Pediatría (AEPed). Zidovudina (Pediamécum).
4. Sociedad Española de Quimioterapia (SEQ). Desarrollo de antirretrovirales: una carrera de fórmula I.