Zanamivir

Qué es el zanamivir

El zanamivir es un análogo del ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico, abreviado Neu5Ac) diseñado para encajar con alta afinidad en el sitio activo de la neuraminidasa viral. Esta enzima, presente en la superficie del virión, cumple una función indispensable al final del ciclo replicativo: escinde los residuos de ácido siálico de la membrana de la célula huésped para que los viriones recién formados puedan desprenderse e infectar células vecinas. Al bloquearla, el zanamivir no impide que el virus entre en la célula ni que se replique dentro de ella, pero sí que los nuevos viriones se liberen y se propaguen por el tracto respiratorio.

Se administra por inhalación oral, una particularidad que lo diferencia del oseltamivir (de administración oral convencional). Su biodisponibilidad por vía oral es muy baja, apenas un 2%, lo que obliga a la vía inhalatoria para alcanzar concentraciones terapéuticas en el epitelio respiratorio. En situaciones de gravedad existe también una formulación intravenosa.

El diseño racional que dio origen al fármaco

La historia del zanamivir es la de un ejercicio de diseño racional de fármacos que funcionó. En 1983, Peter Colman y sus colegas del CSIRO australiano resolvieron por cristalografía de rayos X la estructura tridimensional de la neuraminidasa del virus influenza, lo que permitió conocer con precisión atómica la geometría de su sitio activo. A partir de ese mapa, Mark von Itzstein, del Victorian College of Pharmacy (Universidad Monash, Melbourne), y su equipo buscaron modificaciones químicas del DANA (2-desoxi-2,3-dideshidro-N-acetilneuramínico), un inhibidor débil ya conocido, que mejorasen su encaje en el bolsillo catalítico. En 1989, la sustitución del grupo 4-hidroxilo por un grupo guanidino produjo una molécula con una potencia inhibitoria radicalmente superior.

Ese compuesto era el zanamivir. La licencia se vendió a Glaxo en 1990, y la FDA aprobó su comercialización en 1999, no sin controversia: un comité asesor votó 13 contra 4 en contra de la aprobación por dudas sobre la eficacia clínica, pero la agencia finalmente la autorizó. Quedó registrado en más de 70 países.

Papel en la pandemia de gripe A (H1N1) de 2009

Durante la pandemia de 2009, el zanamivir adquirió relevancia especial porque la mayoría de las cepas circulantes de H1N1 portaban la mutación H275Y en la neuraminidasa, que confería resistencia al oseltamivir. Esa mutación no afectaba al zanamivir, que mantuvo su actividad plena. El dato reforzó la utilidad de contar con más de un inhibidor de la neuraminidasa en el arsenal terapéutico.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se administra por inhalación y no por vía oral?

Porque su biodisponibilidad oral es extremadamente baja (alrededor del 2%). La inhalación deposita el fármaco directamente en el epitelio respiratorio, que es donde el virus se replica. Existe una formulación intravenosa reservada para casos graves, pero la vía oral estándar nunca se desarrolló con éxito.

¿Es lo mismo que el oseltamivir?

No. Son dos principios activos diferentes, aunque ambos inhiben la neuraminidasa del virus de la gripe. El oseltamivir se toma por vía oral en cápsulas; el zanamivir se inhala mediante un dispositivo específico. Tienen perfiles de resistencia distintos, lo cual resulta clínicamente relevante cuando circulan cepas resistentes a uno de los dos.

¿Puede usarse en pacientes con asma?

Con precaución. Se han notificado casos de broncoespasmo grave tras la inhalación de zanamivir en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Las fichas técnicas advierten de este riesgo y recomiendan que los pacientes con patología respiratoria de base tengan disponible un broncodilatador de rescate.

¿Quién descubrió el zanamivir?

El equipo dirigido por Mark von Itzstein en la Universidad Monash de Melbourne (Australia), en colaboración con el CSIRO, sintetizó el compuesto en 1989. La estructura cristalográfica de la neuraminidasa que hizo posible el diseño había sido resuelta previamente por Peter Colman y Joseph Varghese.

Referencias

1. MedlinePlus. Zanamivir inhalable.
2. Asociación Española de Pediatría. Zanamivir. Pediamécum.
3. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med. 2005;353(13):1363-1373.
4. Vademecum. Zanamivir (J05AH01).