Vorasidenib

Qué es el vorasidenib

Los gliomas de bajo grado con mutación IDH constituyen un grupo de tumores cerebrales primarios que, pese a su crecimiento relativamente lento, terminan por causar deterioro neurológico progresivo y acortar la supervivencia. Durante décadas, el arsenal terapéutico tras la resección quirúrgica se limitaba a la radioterapia y la quimioterapia convencional, con todas las secuelas que esos tratamientos conllevan en un cerebro joven. El vorasidenib fue el primer fármaco sistémico aprobado específicamente para estos tumores.

La mutación en los genes IDH1 o IDH2 aparece en aproximadamente el 80 % de los gliomas de grado 2 y 3 del adulto. Las enzimas normales convierten el isocitrato en alfa-cetoglutarato dentro del ciclo de Krebs; las formas mutantes, en cambio, producen un metabolito aberrante llamado D-2-hidroxiglutarato (2-HG). Este metabolito se acumula en el tejido tumoral e inhibe a toda una familia de enzimas dependientes de 2-oxoglutarato (hidroxilasas TET, desmetilasas de histonas y otras), lo que altera profundamente la regulación epigenética y contribuye a la transformación neoplásica.

Penetración cerebral y bloqueo del 2-HG

Existían ya inhibidores de la IDH mutante antes del vorasidenib. El ivosidenib, por ejemplo, se había aprobado para la leucemia mieloide aguda con mutación IDH1. Pero los gliomas plantean un problema adicional: el fármaco tiene que llegar al parénquima cerebral en concentración suficiente, y la barrera hematoencefálica excluye a la mayoría de las moléculas. El vorasidenib se diseñó con un peso molecular reducido y alta lipofilicidad precisamente para sortear esa barrera.

En un ensayo perioperatorio de fase I, la administración previa a la cirugía redujo las concentraciones de 2-HG en el tejido tumoral por encima del 90 %. Los análisis exploratorios mostraron, junto con esa reducción, un aumento de la 5-hidroximetilcitosina en el ADN tumoral (un marcador de reversión de la hipermetilación patológica), disminución de la proliferación celular y activación de células inmunitarias.

El ensayo pivotal INDIGO, de fase III, aleatorizó a 331 pacientes con glioma de grado 2 IDH-mutante (residual o recurrente tras cirugía, sin radioterapia ni quimioterapia previas) a recibir vorasidenib oral o placebo. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 27,7 meses en el grupo tratado, frente a 11,1 meses con placebo. El cociente de riesgo de 0,39 traduce una reducción del 61 % en el riesgo de progresión tumoral o muerte.

Preguntas frecuentes

¿Para qué tipos de glioma está aprobado?

En la actualidad, la aprobación de la FDA se restringe a pacientes de 12 años o más con astrocitoma u oligodendroglioma de grado 2 que presenten una mutación IDH1 o IDH2 confirmada, tras cualquier modalidad de cirugía (biopsia, resección subtotal o resección total). No está aprobado para gliomas de grado 3 o 4, aunque hay ensayos en curso que exploran su uso en combinación con otros tratamientos en esos escenarios.

¿Qué relación tiene la mutación IDH con la oncogénesis cerebral?

La mutación confiere a la célula una nueva función enzimática (lo que se denomina ganancia de función neomórfica): en lugar de convertir isocitrato en alfa-cetoglutarato, la enzima mutada reduce este último a 2-HG. La acumulación de 2-HG bloquea las desmetilasas de histonas y las enzimas TET de la familia de dioxigenasas, provocando una hipermetilación global del ADN y alterando la diferenciación celular. Es un ejemplo de cómo un solo cambio metabólico puede reprogramar la identidad epigenética de una célula.

¿Es el vorasidenib una cura para el glioma?

No. Los gliomas difusos infiltran el parénquima cerebral circundante y no se erradican completamente con la cirugía ni con los tratamientos sistémicos disponibles actualmente. Lo que el vorasidenib consigue es retrasar la progresión tumoral y, con ello, demorar la necesidad de tratamientos más agresivos como la radioterapia. El seguimiento a largo plazo determinará si esa ventaja en supervivencia libre de progresión se traduce en beneficio en supervivencia global.

Referencias

1. Mellinghoff IK et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;389(7):589-601.
2. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approval Summary: Vorasidenib for IDH-Mutant Grade 2 Astrocytoma or Oligodendroglioma. Clin Cancer Res. 2025;31(21):4412.
3. Mellinghoff IK et al. Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial. Nat Med. 2023;29:615-622.
4. National Cancer Institute (NCI). Tumores de encéfalo y de médula espinal.