Rotenona

Qué es la rotenona

Químicamente es un rotenoide, un subgrupo de isoflavonoides con una estructura de cuatro anillos fusionados. Su fórmula es C23H22O6, con un peso molecular de unos 394 g/mol, y se presenta como un sólido cristalino incoloro o ligeramente rojizo, sin olor propio. Se encuentra de forma natural en las raíces (y, en menor medida, en tallos y semillas) de varias especies de leguminosas de los géneros Derris, Lonchocarpus, Tephrosia y Millettia, plantas propias de Sudamérica, África y el sudeste asiático. Es, con diferencia, el rotenoide más estudiado: se ha identificado en más de sesenta especies vegetales distintas.

El nombre combina la voz japonesa roten, con la que se conocía en Taiwán a la planta Derris chinensis, y el sufijo químico -ona, que en la nomenclatura orgánica señala un grupo cetona.

Origen y aislamiento

Los pueblos indígenas de la Amazonia y del sudeste asiático llevaban siglos majando estas raíces y arrojándolas al agua para aturdir a los peces y facilitar su captura, una técnica conocida en español como barbasco. El compuesto responsable de ese efecto tardó, sin embargo, en tener nombre propio y una identidad química estable. A comienzos de la década de 1890, el botánico francés Emmanuel Geoffroy aisló la sustancia de la especie Lonchocarpus nicou durante un viaje a la Guayana Francesa y la llamó nicoulina; su tesis, inconclusa por su muerte en 1894 a causa de una enfermedad parasitaria, se publicó de forma póstuma en 1895. En 1912, un grupo japonés aisló de forma independiente un compuesto cristalino de Derris chinensis (conocida en Taiwán como roten) y le dio el nombre de rotenona. En 1916, un tercer grupo, trabajando con Derris elliptica, creyó haber dado con una sustancia distinta, a la que llamó tubotoxina. No lo era. En 1923 se demostró que nicoulina, rotenona y tubotoxina eran la misma molécula, y en 1929 se fijó su fórmula molecular correcta. La estructura completa se estableció en 1932, gracias al trabajo simultáneo de varios equipos de investigación.

Cómo actúa: el complejo I mitocondrial

Actúa bloqueando la respiración celular en su primer escalón. La molécula se une con gran afinidad al complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial e impide el paso de electrones desde el NADH hasta la ubiquinona. Sin ese flujo de electrones, la mitocondria no puede generar el gradiente de protones necesario para fabricar ATP mediante la fosforilación oxidativa, y la célula acumula además especies reactivas de oxígeno que dañan sus propias estructuras. Es un mecanismo compartido por células vegetales y animales; lo que determina el efecto letal no es solo cómo actúa la sustancia una vez dentro, sino cómo consigue entrar.

Por qué afecta más a peces e insectos que a mamíferos

Los peces la absorben directamente a través de las branquias, y los insectos, por el sistema traqueal; en ambos casos llega enseguida y en concentración alta a los tejidos donde actúa. Los mamíferos, en cambio, la absorben mal por vía digestiva y la metabolizan con rapidez en el hígado, lo que limita su toxicidad aguda por esa vía. La inhalación o la administración directa en el torrente sanguíneo cambian ese panorama: eluden el filtro hepático y permiten que el compuesto alcance el sistema nervioso central en cantidad suficiente para dañarlo, en particular las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, que dependen de forma especial de la actividad del complejo I. La intoxicación aguda en el ser humano es poco frecuente y suele deberse a la ingestión accidental de formulaciones concentradas; puede cursar con náuseas, vómitos y debilidad muscular, y los cuadros graves son excepcionales.

Uso como plaguicida y situación regulatoria actual

Durante buena parte del siglo XX, la rotenona se comercializó como insecticida, acaricida y piscicida de origen natural, y llegó a autorizarse en agricultura ecológica precisamente por no ser un compuesto de síntesis. Ese estatus cambió a medida que se acumulaba evidencia sobre su relación con la enfermedad de Parkinson en modelos animales. En la Unión Europea no está autorizada actualmente como producto fitosanitario. En Estados Unidos, los propios fabricantes solicitaron entre 2010 y 2012 la cancelación voluntaria de casi todos sus usos agrícolas y domésticos; la Agencia de Protección Ambiental mantiene el registro únicamente para un uso muy concreto y vigilado, la eliminación de peces no deseados en la gestión de lagos, ríos y piscifactorías.

La rotenona en la investigación sobre la enfermedad de Parkinson

El interés biomédico por esta molécula creció a partir de 2000, cuando el grupo de Ranjita Betarbet y J. Timothy Greenamyre, en la Universidad Emory de Atlanta, publicó que la exposición sistémica y prolongada a rotenona en ratas reproducía varios rasgos característicos de la enfermedad de Parkinson: degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y formación de inclusiones citoplasmáticas positivas para alfa-sinucleína, comparables a los cuerpos de Lewy. El hallazgo convirtió a la rotenona en uno de los modelos experimentales de referencia para estudiar esta enfermedad, y alimentó la hipótesis, todavía en discusión, de que la exposición ambiental a ciertos plaguicidas podría contribuir al riesgo de padecerla. Conviene no confundir el modelo de laboratorio con la exposición cotidiana: las dosis y vías empleadas en estos experimentos, mediante infusión continua durante semanas, no son comparables al contacto ocasional con el compuesto.

Preguntas frecuentes

¿Es la rotenona un compuesto sintético?

No. Es un producto enteramente natural, presente en las raíces de varias plantas leguminosas tropicales. Precisamente su origen vegetal permitió su uso durante décadas en agricultura ecológica, hasta que la evidencia sobre su toxicidad neurológica cambió esa consideración.

¿Desde cuándo se conoce su uso como veneno para peces?

Desde mucho antes de que la química le pusiera nombre. Los pueblos indígenas de la Amazonia y del sudeste asiático majaban raíces de plantas como Derris y Lonchocarpus y las vertían en el agua para aturdir a los peces, una técnica documentada desde el siglo XIX y probablemente mucho más antigua.

¿Es peligrosa para las personas?

En una exposición ambiental habitual, su toxicidad aguda es baja, porque el organismo la absorbe mal por vía digestiva. Lo que preocupa a la investigación actual no es tanto la intoxicación puntual como la posible relación entre la exposición prolongada a plaguicidas de este tipo y el riesgo de enfermedades neurodegenerativas a largo plazo.

¿Qué relación tiene con el Parkinson?

Administrada de forma continua a animales de laboratorio, reproduce con fidelidad varios rasgos de la enfermedad de Parkinson humana: pérdida de neuronas productoras de dopamina y acumulación de la proteína alfa-sinucleína. Por eso se ha convertido en una herramienta habitual para estudiar sus mecanismos, aunque su papel como causa real en el ser humano sigue sin demostrarse.

Referencias

1. PubChem, Centro Nacional de Información Biotecnológica (NIH). Rotenone, CID 6758.
2. Betarbet R, Sherer TB, MacKenzie G, Garcia-Osuna M, Panov AV, Greenamyre JT. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience (2000).
3. Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA). Rotenone: Decision Documents and Federal Register Notices.
4. ScienceDirect Topics. Derris elliptica: historia y aislamiento de la rotenona.