Prueba de la leucina

Qué es la prueba de la leucina

En una persona sana, una carga de leucina apenas modifica la glucemia. En quien presenta una sensibilidad especial a este aminoácido, la misma dosis provoca una caída brusca del azúcar en sangre, suficiente para reproducir el episodio clínico que se investiga. La prueba consiste, precisamente, en observar si esa caída se produce y con qué intensidad.

El primer relato detallado del fenómeno data de 1956. Cochrane, Payne, Simpkiss y Woolf describieron una familia (el padre y dos de sus hijas) en la que los episodios de hipoglucemia se agravaban tras las tomas ricas en proteína y podían reproducirse administrando leucina de forma aislada. Al cuadro se le llamó, durante décadas, hipoglucemia sensible a la leucina, antes de que se conociera su origen genético.

Mecanismo

La leucina no funciona aquí como combustible celular, sino como señal. Dentro de la célula beta del páncreas activa de forma alostérica la glutamato deshidrogenasa, la enzima que transforma el glutamato en alfa-cetoglutarato. Este metabolito entra en el ciclo de Krebs y eleva la producción de ATP, lo que a su vez cierra los canales de potasio dependientes de ATP de la membrana celular. La despolarización resultante abre los canales de calcio y desencadena la secreción de insulina, el mismo desenlace final que provoca la glucosa, aunque por una vía distinta de activación.

Resulta llamativo que un aminoácido pueda imitar con tanta fidelidad el efecto secretor de un azúcar (no comparten ni estructura ni transportador celular), y esa fue precisamente la observación que intrigó a los pediatras de los años cincuenta.

De la hipoglucemia sensible a la leucina al síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia

Durante mucho tiempo, la sensibilidad a la leucina se definió por el resultado de la prueba, no por una causa conocida. Eso cambió con la identificación de mutaciones activadoras en el gen GLUD1, que codifica la propia glutamato deshidrogenasa. En estos pacientes la enzima pierde parte de su freno natural, la inhibición por GTP, y queda permanentemente más activa de lo debido. El resultado son hipoglucemias que suelen aparecer tras las comidas, sobre todo si son ricas en proteína, junto con una elevación moderada y casi siempre asintomática del amonio en sangre. La combinación de ambos rasgos dio nombre al cuadro: síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia.

No es la única vía. Mutaciones en el gen HADH, implicado en la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos, producen un cuadro clínico parecido por un mecanismo distinto. Se ha propuesto que la proteína HADH interactúa físicamente con la glutamato deshidrogenasa, lo que explicaría por qué su pérdida de función también sensibiliza a la célula beta frente a la leucina.

Vigencia actual

La prueba clásica, con su carga de leucina y la espera de una posible hipoglucemia, ha perdido terreno frente a alternativas más seguras. La más extendida en los centros de referencia mide la respuesta aguda de insulina tras una inyección intravenosa controlada de leucina, sin necesidad de provocar ni de esperar el descenso de la glucosa. Un estudio con niños afectados por el síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia mostró que esa respuesta era positiva en el grupo con la mutación y prácticamente ausente tanto en niños sanos como en otras formas de hiperinsulinismo congénito.

Conviene no confundirla con otras exploraciones que también inducen hipoglucemia con fines diagnósticos, como la prueba de la hipoglucemia insulínica o la prueba de tolerancia a la insulina. Ambas recurren a insulina exógena, no a leucina, y persiguen un objetivo distinto: valorar la reserva del eje hipófisis-suprarrenal, no la sensibilidad de la célula beta a un aminoácido concreto.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se eligió la leucina y no otro aminoácido?

Porque activa directamente la glutamato deshidrogenasa, sin pasar antes por una transaminación. Otros aminoácidos también pueden estimular la insulina, pero con una potencia muy inferior.

¿Sigue empleándose esta prueba en su forma clásica?

Apenas. Los centros de referencia en hiperinsulinismo congénito prefieren hoy la respuesta aguda de insulina a la leucina, que ofrece una información equivalente con menos riesgo para el paciente.

¿Puede darse esta sensibilidad en la edad adulta?

Sí, aunque es infrecuente. Se ha descrito en adultos con tumores funcionantes de los islotes pancreáticos y, más adelante, en portadores de mutaciones de GLUD1 diagnosticados tardíamente.

¿Qué relación tiene con el hiperinsulinismo congénito?

Es una de sus formas. El hiperinsulinismo congénito agrupa distintas causas genéticas de hipoglucemia por exceso de insulina; la sensibilidad a la leucina, ligada sobre todo a mutaciones de GLUD1 y, en menor medida, de HADH, es una de ellas, y su curso clínico suele ser más leve que el de las formas debidas a los canales de potasio.

¿De dónde procede el nombre del aminoácido?

Del griego leukós, blanco, por el aspecto del precipitado del que se aisló por primera vez en 1820. El aminoácido tiene entrada propia en este diccionario, donde se detalla su etimología y su papel en la síntesis proteica.

Referencias

1. Cochrane WA, Payne WW, Simpkiss MJ, Woolf LI. Familial hypoglycemia precipitated by amino acids. J Clin Invest. 1956. Disponible en: https://doi.org/10.1172/JCI103292
2. Kelly A, Ferry RJ Jr, Grimberg A, Koo-McCoy S, Thornton PS, Stanley CA. Acute Insulin Response to Leucine: A Diagnostic Tool for the Hyperinsulinism/Hyperammonemia Syndrome. Pediatric Research (Nature). Disponible en: https://www.nature.com/articles/pr1999660
3. Congenital Hyperinsulinism: An Historical Perspective. Hormone Research in Paediatrics, Karger. Disponible en: https://karger.com/hrp/article/95/6/631/828504
4. OMIM. HYPOGLYCEMIA, LEUCINE-INDUCED; LIH. Entrada 240800. Disponible en: https://www.omim.org/entry/240800