Provirus

Qué es un provirus

El término combina el prefijo latino pro- ("antes de", "en lugar de") con virus, del latín vīrus ("veneno", "ponzoña"), emparentado con el griego ἰός. Howard Temin, virólogo de la Universidad de Wisconsin, lo eligió para nombrar una forma intermedia: un molde de ADN que precede, en el ciclo del virus, a la producción de nuevas partículas infecciosas.

En 1964 Temin publicó su hipótesis del provirus: proponía que el virus del sarcoma de Rous, un virus de ARN, se replicaba a través de un intermediario de ADN que se integraba en el genoma de la célula huésped. La propuesta contradecía el dogma central de la biología molecular, según el cual la información genética fluye del ADN al ARN y nunca al revés, y durante años fue recibida con escepticismo por buena parte de la comunidad científica.

La confirmación llegó en 1970. Temin, en Wisconsin, y David Baltimore, en el MIT, descubrieron de forma independiente una enzima capaz de sintetizar ADN a partir de ARN: la transcriptasa inversa. El hallazgo aportó el mecanismo que faltaba a la hipótesis del provirus y le valió a Temin, a Baltimore y a Renato Dulbecco el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1975.

Mecanismo de integración

Cuando un retrovirus infecta una célula, su ARN se copia primero en una cadena de ADN gracias a la transcriptasa inversa, y esa cadena se completa después en una molécula de ADN bicatenario. Una segunda enzima viral, la integrasa, corta los extremos de ese ADN y los del genoma celular, y liga ambos fragmentos. El resultado es colineal con el ADN complementario: los genes del provirus quedan en el mismo orden que tenían en el ARN original.

El lugar de inserción en el cromosoma del huésped no está predeterminado. No existen secuencias específicas que marquen dónde debe integrarse el ADN viral, aunque algunas familias de retrovirus muestran preferencias por ciertas regiones del genoma según su estructura. Un provirus, a diferencia del virus libre, no fabrica copias directas de sí mismo mientras permanece integrado; se limita a acompañar la replicación del cromosoma que lo alberga, un fenómeno conocido como replicación lisogénica.

Provirus exógenos y endógenos

Cuando el retrovirus infecta una célula somática, el provirus resultante es exógeno: queda confinado a esa célula y a su descendencia dentro del mismo organismo, sin transmitirse a la siguiente generación. El virus de la inmunodeficiencia humana es el ejemplo más conocido: su provirus persiste en linfocitos CD4 infectados, a veces en estado latente durante años.

Si, en cambio, el retrovirus alcanza una célula de la línea germinal (un óvulo o un espermatozoide), el provirus puede heredarse como un gen más. Así se originan los retrovirus endógenos, que constituyen alrededor del 8 % del genoma humano, unas 450.000 copias acumuladas a lo largo de millones de años de evolución. La inmensa mayoría son copias truncadas o mutadas, incapaces de producir virus infecciosos; algunos investigadores han planteado que ciertos elementos retrovirales endógenos podrían participar en la regulación de genes vecinos, e incluso se ha especulado con su implicación en enfermedades de origen incierto, como la esclerosis múltiple o algunos trastornos autoinmunitarios, aunque esa relación no está establecida con certeza.

Diferenciación con el profago

El fenómeno tiene un equivalente en bacterias, pero con nombre distinto: cuando un bacteriófago integra su genoma en el cromosoma bacteriano, esa forma latente se llama profago, no provirus. La distinción no es solo terminológica. El profago suele proceder de un virus de ADN bicatenario que se inserta mediante una recombinasa específica de secuencia; el provirus, en cambio, procede de un virus de ARN que necesita convertirse primero en ADN mediante la transcriptasa inversa. Ambos comparten la lógica de fondo (un genoma viral que se vuelve pasajero del cromosoma huésped y se transmite con él), pero el huésped, la maquinaria enzimática y el tipo de ácido nucleico de partida son distintos en cada caso.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra provirus?

Del prefijo latino pro- ("antes de") y virus (del latín vīrus, "veneno"). Howard Temin acuñó el término dentro de su hipótesis del provirus, formulada en 1964 para explicar la replicación del virus del sarcoma de Rous.

¿Es lo mismo un provirus que un profago?

No. Ambos son genomas virales integrados en el cromosoma de una célula, pero el profago corresponde a bacteriófagos insertados en bacterias, mientras que el provirus corresponde a retrovirus insertados en células eucariotas. El mecanismo de integración y el tipo de virus de origen también difieren.

¿Todos los provirus producen enfermedad?

No necesariamente. Muchos provirus endógenos son copias truncadas o silenciadas que forman parte del genoma sin actividad aparente. Los provirus exógenos conservan la capacidad de reactivarse y producir nuevas partículas virales, aunque el momento y las condiciones de esa reactivación varían mucho según el virus.

¿Cómo se demostró la existencia del provirus?

Con el descubrimiento de la transcriptasa inversa en 1970, obra simultánea e independiente de Howard Temin y David Baltimore. Antes de ese hallazgo, la hipótesis del provirus llevaba seis años circulando sin apoyo experimental sólido.

¿Por qué se dice que el provirus desafió el dogma central de la biología molecular?

Porque ese dogma, formulado en los años cincuenta, establecía que la información genética viaja del ADN al ARN y de este a las proteínas, nunca en sentido inverso. La hipótesis de Temin proponía justo lo contrario para los retrovirus: un ARN que se convierte en ADN antes de integrarse en el genoma celular. La comunidad científica recibió la idea con recelo durante gran parte de los años sesenta, y algunos colegas la consideraron poco menos que una herejía. El descubrimiento de la transcriptasa inversa en 1970 zanjó la disputa con un experimento sencillo y reproducible, y obligó a reformular el dogma central para dar cabida a esta vía de transferencia de información genética. La reversión resultó tan influyente que se considera uno de los episodios centrales de la biología molecular del siglo XX.

Referencias

1. Manual MSD, versión para profesionales. Generalidades sobre los virus.
2. Molecular Biology of the Cell. 50th anniversary of the discovery of reverse transcriptase.
3. NCBI Bookshelf, Retroviruses. Homage to Howard Temin.
4. Britannica. Howard Martin Temin.