DICCIONARIO MÉDICO
Proteínas quinasas
Las proteínas quinasas son la subclase de quinasas que transfieren un grupo fosfato del ATP a otra proteína, y no a un azúcar, un lípido o un nucleótido. El genoma humano codifica 518 de ellas, agrupadas en familias según su parentesco evolutivo, y su actividad conjunta regula buena parte de la señalización dentro y entre las células. Toda quinasa cataliza el mismo tipo de reacción: la transferencia de un grupo fosfato, casi siempre procedente del ATP, a una molécula diana. Lo que distingue a las proteínas quinasas dentro de esa familia más amplia es el destinatario del fosfato. Mientras que enzimas como la hexoquinasa o la fosfofructoquinasa fosforilan azúcares y sus derivados, la proteína quinasa fosforila otra proteína, casi siempre sobre un residuo de serina, treonina o tirosina. La reacción exige, además, un ion metálico divalente (magnesio o manganeso) que estabiliza la carga negativa del grupo fosfato durante la transferencia. El resultado de la fosforilación no es uniforme. Puede activar a la proteína diana, inhibirla, cambiar su localización dentro de la célula o alterar su capacidad de interactuar con otras moléculas. Esa versatilidad es la que convierte a las proteínas quinasas en el mecanismo de control más extendido de la biología celular. La clasificación más básica de las proteínas quinasas atiende al aminoácido que fosforilan. Las quinasas de serina/treonina, con diferencia el grupo más numeroso, incluyen a la fosforilasa quinasa y a familias completas como la proteína quinasa A, la proteína quinasa C o las quinasas dependientes de ciclina que gobiernan el ciclo celular. Las tirosina quinasas son un grupo menor mucho más ligado a la señalización por factores de crecimiento y hormonas peptídicas, y se dividen a su vez en dos tipos: receptoras, como la del propio receptor de insulina o la del receptor del factor de crecimiento epidérmico, integradas en la membrana celular con el dominio catalítico hacia el citoplasma; y no receptoras, que permanecen libres en el citosol y actúan como intermediarias de otras vías, entre ellas la familia Src. Existe todavía un tercer grupo, minoritario y menos conocido: las quinasas de especificidad dual, capaces de fosforilar tanto serina o treonina como tirosina según el sustrato. Las quinasas activadas por mitógenos (MAPK) pertenecen a esta categoría, aunque el propio mecanismo que las activa a ellas corre a cargo de una quinasa de especificidad dual situada un escalón por encima en la cascada. A pesar de la diversidad de sustratos y funciones, el dominio catalítico de las proteínas quinasas comparte una arquitectura tridimensional notablemente conservada a lo largo de la evolución: una secuencia de entre 250 y 300 aminoácidos organizada en dos lóbulos. El lóbulo N-terminal, más pequeño, se compone sobre todo de láminas beta antiparalelas; el lóbulo C-terminal, mayor, es predominantemente helicoidal. El ATP se acomoda en la hendidura que separa ambos lóbulos, y es ahí donde actúan la mayoría de los fármacos inhibidores de quinasas desarrollados hasta la fecha. Un segmento flexible, el bucle de activación, cierra o abre el acceso al sitio catalítico según el estado de fosforilación de la propia enzima. En 2002, un equipo dirigido por Gerard Manning publicó el primer catálogo sistemático de todas las proteínas quinasas codificadas por el genoma humano: 518 genes, agrupados por parentesco de secuencia en siete grandes familias (AGC, CAMK, CK1, CMGC, STE, TK y TKL) y un conjunto adicional de unas cuarenta quinasas atípicas que no encajan bien en ninguna de ellas. El término "quinoma", acuñado para nombrar este catálogo, se ha adoptado desde entonces como referencia estándar en la investigación sobre señalización celular. La magnitud de la familia da una idea de su peso fisiológico. Se calcula que las proteínas quinasas controlan, mediante fosforilación, la actividad de hasta un 30 % de todas las proteínas celulares. Intervienen de forma especialmente decisiva en la división celular, la diferenciación y la transmisión de señales entre células, lo que explica por qué las alteraciones en su actividad se relacionan con enfermedades tan distintas como el cáncer, la diabetes o determinados trastornos neurodegenerativos. La familia general de las quinasas incluye numerosas enzimas que no fosforilan proteínas. La glucoquinasa y la hexoquinasa actúan sobre la glucosa; la fosfofructoquinasa, sobre la fructosa-6-fosfato; la fosfoglicerato-quinasa, sobre un intermediario de la glucólisis. Todas comparten con las proteínas quinasas el mecanismo químico básico (transferencia de fosfato desde el ATP), pero fosforilan metabolitos pequeños, no cadenas polipeptídicas, y no forman parte del quinoma en el sentido que le dio Manning. La fosfatasa ejerce la función opuesta a la de la proteína quinasa: retira el grupo fosfato en lugar de añadirlo, y ambas actividades trabajan de forma coordinada para hacer reversible la señal. No hay una respuesta cerrada, pero una hipótesis extendida apunta a la historia evolutiva: la fosforilación de tirosina parece haber aparecido más tarde, ligada al desarrollo de la señalización pluricelular por factores de crecimiento, mientras que la fosforilación de serina y treonina ya regulaba funciones metabólicas básicas en organismos unicelulares mucho más antiguos. No todas. Algunas se activan por unión a un segundo mensajero, como el calcio a través de la calmodulina, o por unión directa de su ligando, como ocurre en los receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca. La fosforilación de la propia quinasa es un mecanismo de activación frecuente, pero no universal. No debería, y ahí radica buena parte de la dificultad de este tipo de fármacos. Como las 518 proteínas quinasas humanas comparten el mismo plegamiento del sitio de unión al ATP, conseguir que un inhibidor actúe sobre una sola de ellas sin afectar a las demás exige un grado de especificidad química considerable. Sí. Son variantes gráficas del mismo término, adaptadas de forma distinta al castellano a partir de la raíz griega que significa "mover". Ambas formas conviven en la bibliografía y en la práctica clínica española.Qué son las proteínas quinasas
Serina/treonina y tirosina: dos grandes clases
Un plegamiento compartido por toda la familia
El quinoma humano
Qué no es una proteína quinasa
Preguntas frecuentes
¿Por qué hay tantas más quinasas de serina/treonina que de tirosina?
¿Todas las proteínas quinasas necesitan activarse mediante fosforilación?
¿Un inhibidor de quinasas bloquea toda la familia a la vez?
¿"Quinasa" y "cinasa" son la misma palabra?
Referencias
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Infografías realizadas con https://BioRender.com
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