Proteína integral de membrana

Qué es una proteína integral de membrana

El adjetivo "integral" viene del latín integer, "entero, intacto", y describe bien la idea de fondo: la proteína forma parte constitutiva de la membrana, no un añadido superficial. Frente a ella se sitúan las proteínas periféricas, que se adhieren débilmente a una de las dos caras de la membrana celular mediante enlaces electrostáticos o de hidrógeno y que pueden separarse con un simple cambio de fuerza iónica o de pH, sin dañar la bicapa. Para desprender una proteína integral, en cambio, hace falta un detergente (dodecilsulfato sódico o Tritón X-100, entre otros) o un disolvente apolar capaz de desplazar a los fosfolípidos que la rodean.

Esa necesidad de detergente delata su naturaleza anfipática: la región que queda embebida en el interior de la bicapa es hidrofóbica, mientras que los segmentos que sobresalen hacia el citosol o hacia el medio extracelular son hidrofílicos. El modelo de mosaico fluido, propuesto por Singer y Nicolson en 1972, describe precisamente cómo estas proteínas flotan y se desplazan lateralmente dentro de la bicapa en lugar de ocupar una posición fija.

Clasificación según la topología

Cuando la proteína atraviesa la membrana una sola vez se habla de proteína de paso único, y dentro de este grupo la orientación de sus extremos define tres tipos. En el tipo I, el extremo amino queda hacia el exterior de la célula (o hacia la luz del retículo endoplásmico, durante su síntesis) y el extremo carboxilo hacia el citosol; en el tipo II la disposición se invierte, con el amino intracelular. El tipo III, menos frecuente, comparte la orientación del tipo II pero carece de la secuencia señal que dirige a las de tipo I y II hacia el retículo.

Cuando la cadena cruza la bicapa varias veces, la proteína se clasifica como multipaso o de tipo IV, subdividida a su vez según hacia qué lado quede orientado el extremo amino. Los transportadores, muchos canales iónicos y los receptores acoplados a proteínas G pertenecen a este grupo; estos últimos, de hecho, atraviesan la membrana siete veces exactas, un patrón lo bastante característico como para servir de sello distintivo de toda la familia.

Existe todavía una categoría fronteriza: las proteínas ancladas a la membrana mediante un glucolípido, el llamado anclaje GPI (glucosilfosfatidilinositol), que no atraviesan la bicapa en ningún punto pero permanecen unidas a ella de forma covalente. Según el autor consultado, se las incluye entre las integrales o se reserva ese nombre en exclusiva para las que sí cruzan la membrana; la clasificación, en este punto concreto, no está del todo cerrada.

Hélices alfa frente a barriles beta

La inmensa mayoría de las proteínas integrales resuelve el problema de atravesar un entorno hidrofóbico con una hélice alfa: un tramo de veinte a treinta aminoácidos, predominantemente apolares, que satisface todos sus enlaces de hidrógeno internos sin necesidad de agua. Cuando la proteína necesita cruzar varias veces, esas hélices se agrupan formando un haz, como ocurre en la bacteriorrodopsina, que emplea siete hélices para bombear protones usando la luz como fuente de energía.

Una minoría de proteínas resuelve el mismo problema de un modo completamente distinto: en lugar de un haz de hélices, forman un barril cerrado de láminas beta antiparalelas, con las cadenas laterales hidrofóbicas mirando hacia fuera, en contacto con los lípidos, y las hidrofílicas hacia el interior del cilindro, dejando un canal acuoso central. Es la arquitectura de las porinas, presentes en la membrana externa de las bacterias gramnegativas y en la membrana mitocondrial externa.

Funciones principales

Cerca de un tercio de las proteínas humanas son proteínas de membrana, y las integrales concentran buena parte de las funciones más relevantes desde el punto de vista farmacológico: son la diana de más de la mitad de los medicamentos actualmente comercializados. Actúan como canales y transportadores que regulan el paso selectivo de iones y moléculas, como receptores que reconocen hormonas y neurotransmisores desde el exterior, como enzimas ancladas a la membrana y como moléculas de adhesión que mantienen unidas células vecinas.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa exactamente "integral" en este contexto?

Procede del latín integer, "entero". La palabra señala que la proteína forma parte constitutiva de la estructura de la membrana, no un elemento añadido a ella, a diferencia de las proteínas periféricas.

¿Cómo se distingue una proteína integral de una periférica en el laboratorio?

Por el método necesario para separarla. Una proteína periférica se libera con un simple cambio de sal o de pH. Una integral exige romper la bicapa con detergentes como el SDS o con disolventes apolares, precisamente porque forma parte de la propia estructura lipídica.

¿Todas las proteínas integrales tienen la misma forma?

No. La mayoría adopta una o varias hélices alfa, pero un grupo minoritario, las porinas, resuelve el mismo problema con un barril de láminas beta. Ambas arquitecturas cumplen la misma función mecánica: crear una superficie compatible con el interior hidrofóbico de la membrana.

¿Las proteínas ancladas por GPI son integrales?

Depende de la clasificación que se siga. No atraviesan la bicapa en ningún punto, por lo que algunos autores las excluyen del grupo de las integrales y las tratan como una categoría propia; otros las incluyen porque su unión a la membrana, aunque sea a través de un lípido y no de una hélice, es igualmente permanente y covalente.

¿Qué porcentaje del genoma humano codifica proteínas de este tipo?

Alrededor de un 27 % de las proteínas humanas presenta al menos una hélice transmembrana, según los recuentos genómicos disponibles. La cifra varía algo según el criterio bioinformático empleado para definir qué cuenta como segmento transmembrana.

Referencias

1. Membrane Proteins. Molecular Biology of the Cell, 4ª ed. NCBI Bookshelf, Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Disponible en: ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26878
2. Biosynthesis of Membrane and Organelle Proteins. Molecular Biology of the Cell, 4ª ed. NCBI Bookshelf, Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Disponible en: ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21054
3. Integral Membrane Proteins and Bilayer Proteomics. PMC, Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Disponible en: pmc.ncbi.nlm.nih.gov
4. Membrane protein structures and sequence topology. PMC, Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Disponible en: pmc.ncbi.nlm.nih.gov