Proteasomas

Qué es un proteasoma

El nombre lo acuñó en 1988 el biólogo francés André-Patrick Arrigo, combinando proteína (del griego prōteios, "primario") con el sufijo científico -soma, del griego sôma, "cuerpo" o "corpúsculo celular", el mismo que aparece en ribosoma o cromosoma. Antes de esa fecha, el mismo complejo había recibido hasta veintiún nombres distintos en la literatura científica, entre ellos "prosoma" o "proteasa multicatalítica de gran tamaño", reflejo de lo difícil que resultó reconocer que todos los grupos de investigación estaban describiendo la misma estructura.

Su descubrimiento se fraguó a finales de los años setenta, cuando Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, trabajando en el Technion de Haifa, identificaron un sistema de degradación de proteínas dependiente de energía que no encajaba con lo que ya se sabía de los lisosomas. Localizaron primero una proteína termoestable a la que llamaron APF-1, más tarde identificada como la ubiquitina; después, un segundo componente que resultó ser el propio proteasoma. Aquella línea de trabajo, publicada por primera vez en 1978 en una revista de escaso impacto, les valió el Nobel de Química veintiséis años después.

Cómo está organizado

La forma más habitual del complejo es el proteasoma 26S, con una masa cercana a los 2,5 millones de dalton. Se compone de dos partes bien diferenciadas. El núcleo catalítico, llamado partícula 20S, tiene forma de barril hueco formado por cuatro anillos apilados de siete subunidades cada uno: los dos anillos externos, de tipo alfa, no cortan nada y funcionan como una compuerta; los dos internos, de tipo beta, alojan los sitios activos donde de verdad ocurre la degradación.

En cada extremo del barril se acopla una partícula reguladora de 19S, compuesta a su vez de una base y una tapa. La tapa reconoce las cadenas de poliubiquitina que marcan a la proteína condenada; la base, formada por seis ATPasas dispuestas en anillo, desenrolla esa proteína y la empuja, ya desplegada, hacia el interior del núcleo catalítico. Solo entonces, protegida del resto del citoplasma, comienza la fragmentación en péptidos cortos de siete a nueve aminoácidos.

Lo llamativo del mecanismo catalítico es que no se parece al de ninguna proteasa digestiva clásica: no hay serina, ni cisteína, ni ácido aspártico en juego. El aminoácido que hace el trabajo es una treonina, y no una cualquiera de la cadena, sino la primera de todas, la que ocupa el extremo N-terminal de cada subunidad beta. Esa peculiaridad sitúa al proteasoma dentro de una superfamilia estructural, la de las llamadas Ntn-hidrolasas, compartida de forma convergente con enzimas tan distintas como la penicilina acilasa bacteriana.

Tipos de proteasoma

No todas las células fabrican el mismo proteasoma. El llamado proteasoma constitutivo, presente en la mayoría de los tejidos, monta sus subunidades catalíticas β1, β2 y β5. Cuando una célula recibe una señal inflamatoria, como interferón gamma o factor de necrosis tumoral alfa, sustituye esas tres piezas por sus versiones inducibles (β1i, β2i y β5i) y da lugar al inmunoproteasoma, más eficiente a la hora de generar los fragmentos peptídicos que se presentan en la superficie celular junto a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I.

Existe todavía una tercera variante, el timoproteasoma, exclusiva de las células epiteliales del timo. En él, la subunidad β5i cede su lugar a una versión propia, β5t, con una actividad catalítica más débil. Ese matiz aparentemente menor tiene una consecuencia biológica considerable: condiciona qué linfocitos T sobreviven al proceso de selección tímica, y por tanto qué antígenos será capaz de reconocer el sistema inmunitario adulto.

Preguntas frecuentes

¿Qué diferencia hay entre proteasoma y proteasa?

Una proteasa es, casi siempre, una única cadena de aminoácidos con un solo centro catalítico. El proteasoma es un complejo de decenas de subunidades ensambladas en una estructura de barril, cuyos sitios activos son, eso sí, mecanísticamente proteasas de tipo treonina.

¿Toda proteína marcada con ubiquitina acaba en el proteasoma?

No necesariamente. Una sola molécula de ubiquitina puede cumplir funciones distintas de la destrucción, como regular la localización de una proteína dentro de la célula. Es la cadena de varias ubiquitinas encadenadas, la poliubiquitinación, la señal que el proteasoma reconoce como orden de degradar.

¿Por qué el sistema tardó tantos años en describirse por completo?

Porque distintos laboratorios lo abordaron desde ángulos independientes y le dieron nombres diferentes según la propiedad que estaban observando en cada momento: su tamaño, su capacidad multicatalítica, su papel en el procesamiento de antígenos. Solo cuando se comparó su composición molecular quedó claro que hablaban del mismo complejo.

¿Los proteasomas también existen fuera de las células animales?

Sí. Se encuentran en todos los organismos eucariotas y en las arqueas, y una versión más sencilla, con un único tipo de subunidad catalítica en lugar de siete distintas, aparece incluso en algunas bacterias del género Mycobacterium. El diseño en barril con núcleo protegido es, evolutivamente, muy anterior a la aparición de la ubiquitina.

¿Se puede bloquear el proteasoma desde fuera de la célula?

Sí, existen moléculas capaces de inhibir de forma selectiva la actividad catalítica de sus subunidades beta. Ciertas líneas celulares malignas dependen especialmente de una degradación proteica intensa para sobrevivir, lo que ha convertido al proteasoma en objeto de investigación farmacológica activa desde hace más de dos décadas.

Referencias

1. The Nobel Committee for Chemistry. Advanced information on the Nobel Prize in Chemistry 2004.
2. SciELO Cuba. Proteasoma, subtipos y sus implicaciones en la tolerancia central.
3. SciELO Paraguay. Proteosoma: su papel patogénico en las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias.
4. Universidad de Alcalá, Biomodel. El proteasoma.