Chaperonas

Qué son las chaperonas moleculares

En biología molecular, el término chaperona designa a cualquier proteína capaz de interaccionar con otra proteína desplegada o parcialmente plegada para facilitar que alcance su conformación funcional, sin quedar incorporada al producto final. Dicho de otro modo, la chaperona acompaña al polipéptido naciente mientras este busca la disposición espacial correcta de sus aminoácidos, y se retira una vez que la molécula ha adoptado su forma activa.

El término fue acuñado en 1978 por el bioquímico británico Ron Laskey, que trabajaba con una proteína nuclear llamada nucleoplasmina y observó que esta impedía la agregación de las histonas durante el ensamblaje de los nucleosomas. Laskey recurrió al inglés chaperone, voz tomada del francés chaperon (del latín cappa, «capa» o «caperuza»), que en la sociedad anglosajona de los siglos XVIII y XIX designaba a la mujer mayor que acompañaba a una joven soltera en público para evitar conductas inadecuadas. La metáfora tenía gracia: igual que aquella dama impedía interacciones sociales no deseadas, la nucleoplasmina evitaba interacciones moleculares aberrantes. En 1987, R. John Ellis amplió el concepto al proponer que toda una familia de proteínas compartía esa función de acompañamiento.

El problema del plegamiento proteico

Cada proteína es, en origen, una cadena lineal de aminoácidos que debe plegarse hasta adquirir una estructura tridimensional precisa. La información necesaria reside en la propia secuencia (Christian Anfinsen demostró este principio en 1961 con la ribonucleasa, lo que le valió el Nobel de Química en 1972), pero el interior de la célula no es un tubo de ensayo vacío. El citoplasma contiene entre 200 y 300 mg de macromoléculas por mililitro. En ese entorno abarrotado, las regiones hidrofóbicas de un polipéptido que aún no ha terminado de plegarse pueden adherirse a las de otro polipéptido vecino, formando agregados insolubles que la célula no puede utilizar.

Las chaperonas resuelven ese problema de varias maneras. Algunas se unen a la cadena polipeptídica mientras aún se está sintetizando en el ribosoma, cubriendo las superficies hidrofóbicas expuestas para que no contacten con las de otras moléculas. Otras, como las chaperoninas, encierran al polipéptido en una cavidad hueca donde puede plegarse en aislamiento. El gasto energético del proceso proviene de la hidrólisis de ATP.

Familias principales

Hsp70 (proteínas de choque térmico de 70 kDa). Constituyen la familia más ubicua. Se unen a segmentos hidrofóbicos cortos del polipéptido naciente y los liberan cíclicamente mediante un mecanismo regulado por ATP. En bacterias, la variante más estudiada es DnaK; en el retículo endoplásmico de células eucariotas, BiP (también llamada GRP78). El nombre «proteínas de choque térmico» procede de que su expresión se dispara cuando la célula sufre un aumento brusco de temperatura, aunque están presentes también en condiciones normales.

Las chaperoninas forman grandes complejos en anillo, dobles y apilados, que generan una cavidad central donde el polipéptido se pliega protegido del entorno citoplásmico. GroEL/GroES en Escherichia coli es el representante bacteriano por excelencia; en el citosol de células eucariotas, la chaperonina CCT (del inglés Chaperonin Containing TCP-1) se encarga, entre otros sustratos, del plegamiento de actina y tubulina. Ambos tipos comparten la arquitectura de doble anillo pero difieren en el mecanismo de cierre de la cámara.

Otras familias relevantes son Hsp90, implicada en la maduración de receptores hormonales y quinasas de señalización, y las chaperonas pequeñas (sHSP), que carecen de actividad ATPasa y funcionan como reservorios pasivos que retienen proteínas parcialmente desplegadas hasta que otra chaperona dependiente de ATP puede replegarse.

Chaperonas y enfermedad

Cuando el sistema de chaperonas falla o se ve desbordado, las proteínas mal plegadas se acumulan y pueden formar depósitos fibrilares. En varias enfermedades neurodegenerativas se ha descrito ese fenómeno: la alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson, la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer y la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en la esclerosis lateral amiotrófica. Los priones representan un caso extremo: una conformación aberrante que se propaga forzando a copias normales de la misma proteína a adoptar el plegamiento patológico, un proceso frente al cual las chaperonas celulares resultan insuficientes.

También la fibrosis quística se asocia a un defecto de plegamiento: la mutación más frecuente del canal CFTR (la deleción ΔF508) produce una proteína que las chaperonas del retículo endoplásmico reconocen como mal plegada y derivan hacia la degradación por el proteasoma, de modo que nunca llega a la membrana celular. Comprender la relación entre chaperonas y degradación proteica a través del sistema ubiquitina-proteasoma ha abierto líneas de investigación farmacológica en curso.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «chaperona»?

Del francés chaperon, derivado a su vez del latín cappa («capa»). En el contexto social anglosajón, chaperone era la mujer mayor que acompañaba a una joven para impedir contactos inadecuados. Ron Laskey, en 1978, aplicó el término a la nucleoplasmina porque esta proteína impedía que las histonas establecieran interacciones no deseadas durante el ensamblaje de la cromatina.

¿Son lo mismo chaperonas y chaperoninas?

No. Las chaperoninas son un subgrupo dentro de las chaperonas. Se distinguen por formar grandes complejos en forma de barril donde encierran al polipéptido para que se pliegue en aislamiento. GroEL en bacterias y CCT en eucariotas son los ejemplos más estudiados. Otras chaperonas, como Hsp70, trabajan uniéndose directamente a las superficies hidrofóbicas del sustrato sin encerrarlo.

¿Qué relación tienen las chaperonas con las enfermedades neurodegenerativas?

El vínculo reside en la acumulación de proteínas mal plegadas. Cuando las chaperonas no logran corregir un polipéptido aberrante ni derivarlo a las vías de degradación, los agregados resultantes pueden ser tóxicos para las neuronas. El Premio Lasker de 2011 reconoció precisamente los trabajos de Arthur Horwich y Franz-Ulrich Hartl sobre chaperoninas y plegamiento, dos contribuciones que han sido decisivas para entender ese mecanismo.

¿Existen chaperonas fuera de las células humanas?

Sí. Las chaperonas se han conservado a lo largo de la evolución y están presentes en bacterias, arqueas y todos los eucariotas. GroEL/GroES en E. coli es uno de los sistemas más estudiados de toda la biología molecular.

Referencias

1. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). Chaperoninas: plegamiento mediante aislamiento.
2. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). Asociaciones funcionales de chaperonas.
3. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Molecular chaperones and protein folding as therapeutic targets in Parkinson's disease and other synucleinopathies.
4. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Molecular chaperones and neuronal proteostasis.