Proinsulina

Qué es la proinsulina

Como toda prohormona, la proinsulina contiene ya en su interior la molécula activa, pero no puede ejercer su función hasta que un corte enzimático la libera. Ocupa el lugar intermedio de la cadena de síntesis de la insulina, entre la preproinsulina, que todavía conserva el péptido señal, y la insulina madura, lista ya para su secreción.

El nombre no deja lugar a dudas: el prefijo pro- (del griego πρό, "antes de") se antepone a "insulina" (del latín insula, "isla", en alusión a los islotes de tejido pancreático donde se sintetiza). Literalmente, "la que precede a la insulina". El mecanismo que designa es, sin embargo, más general que el propio término: numerosas hormonas peptídicas del organismo se sintetizan como precursores inactivos que requieren un procesamiento posterior antes de adquirir su forma funcional. A esa clase de molécula se le llama, precisamente, prohormona.

La existencia de este precursor la estableció el bioquímico Donald Steiner en la Universidad de Chicago en 1967, a partir de una circunstancia casi fortuita. Dos años antes, en septiembre de 1965, Steiner supo que un cirujano de su hospital iba a operar a un paciente con un tumor pancreático productor de insulina y le pidió una muestra del tejido extirpado. Congeló la pieza varias semanas mientras revisaba la bibliografía sobre cómo trabajar con tejido pancreático y, al analizarla, comprobó que las células producían, junto a la insulina, una proteína de mayor tamaño relacionada química e inmunológicamente con ella. Al tratarla con la enzima tripsina, esa proteína se transformaba en algo indistinguible de la insulina. Steiner publicó el hallazgo en 1967 y la llamó proinsulina; al fragmento que se desprendía en la conversión lo llamó péptido C.

Estructura y procesamiento

Es una cadena polipeptídica de 86 aminoácidos formada por tres segmentos continuos. La cadena B, de 30 aminoácidos, ocupa el extremo amino-terminal. Le sigue el péptido C, un fragmento de conexión de 31 aminoácidos que ocupa la posición central y que no participa en la actividad hormonal final. Cierra la molécula la cadena A, de 21 aminoácidos, en el extremo carboxilo-terminal.

El plegamiento tiene lugar en el retículo endoplasmático de la célula beta. Allí se forman los tres puentes disulfuro que estabilizarán la insulina definitiva: dos que unen las cadenas A y B entre sí, y uno interno dentro de la propia cadena A. Ese plegamiento correcto es, de hecho, la función más relevante de la proinsulina como molécula. Sin la continuidad de la cadena única, las cadenas A y B no se ensamblarían con la misma eficacia por separado.

Una vez plegada, la proinsulina pasa al aparato de Golgi y a los gránulos secretores inmaduros. Allí actúan dos enzimas de la familia de las proconvertasas: la PC1/3 corta primero la unión entre la cadena B y el péptido C, y la PC2 completa el corte en el otro extremo con ayuda de la carboxipeptidasa E. El resultado son la insulina madura, con las cadenas A y B ya unidas solo por los puentes disulfuro, y el péptido C, liberado por separado. Ambos productos quedan almacenados juntos en el gránulo y se secretan en cantidades prácticamente equimolares cuando la glucemia se eleva.

La proinsulina que escapa sin procesar tiene una actividad biológica muy inferior a la de la insulina, entre el 5 % y el 10 % según los estudios de unión al receptor. En ayunas, normalmente no supera el 5 % del total de insulina circulante; esa proporción aumenta después de las comidas y, de forma más marcada, en la resistencia a la insulina. Por eso su elevación en sangre se ha estudiado como posible marcador temprano de la sobrecarga de la célula beta en la evolución hacia la diabetes tipo 2.

Diferenciación con conceptos relacionados

Proinsulina y preproinsulina. La preproinsulina la precede: es la misma cadena con un tramo adicional al principio, el péptido señal, que dirige la proteína hacia el retículo endoplasmático y se elimina nada más entrar en él. Lo que queda tras esa eliminación es, precisamente, la proinsulina.

Proinsulina e insulina. Entre una y otra media un corte enzimático, no una transformación química de otro tipo: la secuencia de aminoácidos de las cadenas A y B es idéntica en ambas moléculas. Lo que cambia es la continuidad de la cadena y, con ella, la forma tridimensional que permite, o no, la unión eficiente al receptor de insulina.

Proinsulina y péptido C. El péptido C es el fragmento que sobra tras el corte, no un simple residuo de desecho. Carece de función conocida sobre el metabolismo de la glucosa, pero su presencia en sangre en cantidades equivalentes a las de la insulina lo convierte en un indicador útil de cuánta insulina produce el propio páncreas, incluso en personas que reciben insulina inyectada.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "proinsulina"?

Del prefijo griego pro- ("antes de", "en lugar de") aplicado a "insulina", que a su vez procede del latín insula ("isla"), por los islotes pancreáticos donde se sintetiza. El resultado, "la que precede a la insulina", describe con exactitud su papel en la cadena de fabricación de la hormona.

¿Por qué la proinsulina apenas tiene actividad si contiene la misma secuencia de aminoácidos que la insulina en las cadenas A y B?

Porque el péptido C, situado entre ambas cadenas, impide que la molécula adopte la conformación tridimensional necesaria para encajar de forma eficiente en el receptor de insulina. La proinsulina puede unirse a ese receptor, pero con mucha menor afinidad, de ahí su actividad biológica reducida. Una vez se libera el péptido C, las cadenas A y B, ya independientes entre sí salvo por los puentes disulfuro, adoptan el pliegue que les da toda su potencia. El orden de los cortes importa: la proconvertasa PC1/3 actúa antes que la PC2, y de esa secuencia depende que el proceso se complete correctamente.

¿Se puede medir la proinsulina en sangre?

Sí. Una fracción pequeña escapa al procesamiento completo y circula sin cortar. Su elevación se ha estudiado como señal de que las células beta trabajan al límite.

¿Sirve la proinsulina para algo más que ser un paso intermedio?

Su papel funcional principal es actuar como molde de plegamiento: obliga a que las cadenas A y B se orienten y formen los puentes disulfuro correctos antes de separarse. Sin esa continuidad inicial, el ensamblaje de ambas cadenas por separado sería mucho menos eficiente. Es, en ese sentido, más una pieza de control de calidad celular que una hormona propiamente dicha.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Diabetes. MedlinePlus en español.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Insulina en la sangre. MedlinePlus en español.
3. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). En el mismo centro de la diabetes: la célula beta del páncreas.
4. Mayo Clinic Laboratories. Proinsulin, Plasma.