Presenilina

Qué es la presenilina

Se trata de una proteína transmembrana de ocho segmentos, presente en la membrana del retículo endoplásmico y en la membrana plasmática, cuya función principal es formar el núcleo catalítico de un complejo enzimático llamado gamma secretasa. No actúa sola: junto con la nicastrina, APH-1 y PEN-2 constituye un complejo de cuatro proteínas capaz de cortar otras proteínas dentro del plano de la membrana celular, algo que resulta químicamente inusual porque el agua necesaria para la hidrólisis escasea en ese entorno lipídico.

El nombre es un préstamo del inglés presenilin, acuñado hacia 1995 por el equipo dirigido por Peter St George-Hyslop. La palabra combina el prefijo pre-, el adjetivo senil y el sufijo -ina, propio de las proteínas: literalmente, "anterior a lo senil". La elección no fue casual. Alois Alzheimer clasificó la demencia que lleva su nombre como presenil, es decir, anterior a los 65 años, para distinguirla de la demencia senil clásica; el término apareció impreso por primera vez en un libro de Kraepelin de 1910. Casi un siglo después, el nombre de aquella distinción clínica pasó a bautizar la proteína cuyo gen mutado explica buena parte de esos casos de aparición temprana.

Mecanismo: la gamma secretasa y el corte intramembrana

La gamma secretasa actúa como una proteasa de aspartato, con dos residuos de este aminoácido situados en el corazón de la presenilina que forman el sitio activo de la enzima. Su sustrato mejor conocido es la proteína precursora del amiloide (APP): tras un primer corte realizado por otra enzima, la beta secretasa, queda un fragmento de membrana que la gamma secretasa procesa de forma escalonada, recortándolo en tramos de tres o cuatro aminoácidos hasta liberar el péptido beta amiloide. El proceso no es limpio ni uniforme. Según el punto exacto donde se detenga el recorte, resultan péptidos de distinta longitud, entre 38 y 43 aminoácidos, y esa variación tiene consecuencias: las formas más largas tienden a agregarse con mayor facilidad.

La proteína precursora del amiloide no es el único sustrato. La gamma secretasa también corta el receptor Notch, una molécula de señalización clave para que las células decidan su destino durante el desarrollo embrionario y en la renovación de tejidos adultos. Esta doble función explica por qué los fármacos que bloquean la enzima de forma general, pensados en su día para reducir la producción de amiloide, han fracasado en ensayos clínicos: al frenar también el procesamiento de Notch, provocan efectos secundarios inaceptables en la piel y el tubo digestivo.

Clasificación: PSEN1 y PSEN2

El gen PSEN1 se localiza en el cromosoma 14 y fue clonado en 1995 bajo la denominación provisional S182. Sus mutaciones, de las que se han descrito varios cientos, siguen un patrón de herencia autosómico dominante: basta con heredar una copia alterada de uno de los progenitores para desarrollar la enfermedad. Son, con diferencia, la causa genética más común de Alzheimer familiar de inicio precoz, responsables de entre el 50 y el 70 % de esos casos. La edad media de aparición de los síntomas ronda los 45 años, aunque se han descrito portadores sintomáticos desde los 30.

PSEN2, en cambio, se encuentra en el cromosoma 1. Comparte alrededor de un 65 % de homología con PSEN1 y fue identificado ese mismo 1995 a partir del estudio de familias de origen alemán del Volga. Sus mutaciones son considerablemente más raras que las de PSEN1.

Hallazgo y contexto histórico

La búsqueda de los genes de la Alzheimer familiar arrancó en 1987, cuando se publicó el primer ligamiento genético en el cromosoma 21, el mismo que alberga el gen de la APP. No todas las familias con Alzheimer precoz encajaban en ese ligamiento, señal de que debía existir al menos un segundo locus. En 1992, Gerard Schellenberg aportó evidencia de ligamiento en el cromosoma 14, y tres años más tarde el grupo de Sherrington publicó en Nature la clonación del gen responsable, el mencionado S182. La identificación de PSEN2 en el cromosoma 1 llegó ese mismo año, casi como una nota al pie que terminó teniendo su propio peso específico en la genética de la enfermedad.

Diferenciación: presenilina, APP y apolipoproteína E

Conviene no mezclar tres términos que aparecen constantemente en el mismo párrafo de cualquier texto sobre genética de la Alzheimer. Las mutaciones en PSEN1, PSEN2 y en el propio gen de la amiloide son deterministas: quien las hereda desarrollará la enfermedad, casi siempre antes de los 65 años. El alelo ε4 de la apolipoproteína E funciona de forma completamente distinta, como factor de riesgo que aumenta la probabilidad de Alzheimer de inicio tardío sin determinarlo: hay portadores del alelo que nunca desarrollan la enfermedad, y pacientes con Alzheimer que no lo portan. Ambos mecanismos convergen en la misma vía bioquímica, el procesamiento de la proteína precursora del amiloide, pero pertenecen a categorías genéticas distintas.

Las mutaciones en el gen PSEN1 son la causa más frecuente de la variante hereditaria de inicio precoz de la enfermedad, cuyos aspectos clínicos y asistenciales se recogen en la página sobre la enfermedad de Alzheimer.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene exactamente el nombre "presenilina"?

Del inglés presenilin, formado sobre "presenil" (anterior a la vejez) más el sufijo "-ina" de las proteínas. El nombre recuerda que su alteración produce una forma de demencia que aparece antes de la edad senil habitual.

¿Todas las personas con Alzheimer tienen mutaciones en la presenilina?

No. La inmensa mayoría de los casos de Alzheimer son esporádicos y no se asocian a mutaciones en PSEN1, PSEN2 ni en el gen de la APP. Estas mutaciones explican una fracción minoritaria del total, la correspondiente a las formas familiares de inicio precoz.

¿Qué diferencia hay, en la práctica, entre PSEN1 y PSEN2?

Sobre todo la frecuencia: las mutaciones de PSEN1 son muchísimo más comunes que las de PSEN2 y explican la mayoría de los casos genéticos identificados. Ambos genes codifican proteínas homólogas que forman parte del mismo complejo enzimático, pero se localizan en cromosomas distintos, el 14 y el 1 respectivamente, y su historia de descubrimiento, aunque casi simultánea, partió de estudios en familias diferentes.

¿La gamma secretasa solo interviene en la Alzheimer?

No, y ese es precisamente uno de los motivos por los que ha resultado tan difícil de bloquear con fármacos. Su otro sustrato principal, el receptor Notch, interviene en procesos de desarrollo embrionario y renovación tisular que nada tienen que ver con el sistema nervioso.

Referencias

1. Mayo Clinic. El papel de los genes en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer.
2. Lab Tests Online ES. PSEN1.
3. Presenilin-1 (PSEN1) Mutations: Clinical Phenotypes beyond Alzheimer's Disease. PMC.
4. Presenilinas, Apo E y enfermedad de Alzheimer. SciELO Cuba.