Amiloide

Qué es amiloide

El término amiloide designa un conjunto de proteínas mal plegadas que, tras sufrir un proceso de agregación, adoptan una conformación fibrilar insoluble y se depositan en el espacio extracelular de tejidos y órganos. Estos depósitos alteran la arquitectura tisular y comprometen la función orgánica, desencadenando cuadros clínicos de gravedad variable que van desde manifestaciones asintomáticas hasta fallo multiorgánico.

La denominación fue acuñada por Rudolf Virchow en 1854 al observar que el material teñía de manera similar al almidón con yodo; sin embargo, se ha demostrado que su naturaleza es esencialmente proteica.

Las fibras amiloides comparten una organización en láminas β en sentido cruzado que confiere resistencia a la proteólisis y afinidad por colorantes como el Rojo Congo y la Tioflavina T, hallazgos que todavía hoy se emplean en el diagnóstico histológico.

Aunque desde el punto de vista químico todas las fibrillas amiloides presentan rasgos estructurales comunes, el precursor proteico varía según la enfermedad. Más de 40 proteínas distintas han demostrado capacidad amiloidogénica, lo que explica la heterogeneidad clínica. La clasificación moderna distingue entre amiloidosis sistémicas —en las que el depósito compromete múltiples órganos— y amiloidosis órgano-específicas, limitadas a un tejido concreto como el cerebro, el páncreas o el cristalino.

Estructura y clasificación

Propiedades fisicoquímicas

Las fibras amiloides tienen un diámetro de 7-13 nm y muestran birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada tras la tinción con Rojo Congo. Su núcleo está formado por láminas β antiparalelas apiladas perpendicularmente al eje de la fibrilla, patrón «β-pleated sheet cross-β» que constituye la firma estructural del amiloide. Esta rigidez molecular dificulta la degradación por proteasas y favorece la acumulación progresiva.

Clasificación etiológica principal

• AL (cadenas ligeras κ o λ): deriva de la proliferación clonal de células plasmáticas que sintetizan cadenas ligeras monoclonales. Es la forma sistémica más frecuente en países occidentales.
• AA: secundaria a inflamación crónica (artritis reumatoide, tuberculosis, enfermedad de Crohn). El precursor es el péptido sérico amiloide A.
• ATTR: provocada por inestabilidad de la transtirretina. Se subdivide en hereditaria (mutaciones en el gen TTR) y wild-type (asociada a la edad).
• Aβ (β-amiloide): proteína hallada en las placas seniles de la enfermedad de Alzheimer y en la angiopatía amiloide cerebral.
• Aβ₂M: se deposita en articulaciones y sinovial tras hemodiálisis prolongada debido a la acumulación de β₂-microglobulina.
• Otras menos frecuentes incluyen depósitos de apoA-I, fibrinógeno Aα, lisozima, gelsolina o prion (PrP^Sc).

Enfermedades asociadas

Amiloidosis sistémicas

Las formas sistémicas de amiloidosis resultan especialmente lesivas por su capacidad de afectar simultáneamente corazón, riñón, hígado, tubo digestivo, sistema nervioso periférico y aparato locomotor. En la amiloidosis AL el compromiso cardíaco produce miocardiopatía restrictiva con insuficiencia cardíaca derecha y arritmias malignas; el riñón desarrolla proteinuria nefrótica y deterioro progresivo del filtrado glomerular. La amiloidosis AA suele manifestarse como síndrome nefrótico e insuficiencia renal crónica; cuando existe sobrecarga hepática puede aparecer colestasis y esplenomegalia masiva. En la ATTR son características la polineuropatía sensitivo-motora de inicio distal, la disautonomía y la cardiopatía infiltrativa de progresión lenta.

Amiloidosis órgano-específicas

Entre las formas localizadas destacan la deposición de beta-amiloide en la corteza cerebral que caracteriza la enfermedad de Alzheimer; los islotes pancreáticos en la diabetes tipo 2 donde se acumula IAPP (polipéptido amiloide de los islotes); la amiloidosis cutánea primaria; y la degeneración vítrea por gelsonlina. En la angiopatía amiloide cerebral el depósito vascular incrementa el riesgo de hemorragia lobar espontánea, mientras que en la amiloidosis ocular puede ocasionar glaucoma secundario y pérdida de agudeza visual.

Manifestaciones clínicas

• Cardíacas: disnea de esfuerzo, edema maleolar, síncope, hipotensión ortostática, arritmias y fenómeno de «bajo voltaje» en el ECG.
• Renales: proteinuria masiva, edema generalizado, síndrome nefrótico e insuficiencia renal.
• Digestivas: saciedad precoz, pérdida de peso, malabsorción, pseudoobstrucción intestinal.
• Neurológicas: neuropatía periférica sensitivo-motora, disautonomía (hipotensión postural, alteración de la sudoración), síndrome del túnel carpiano.
• Hematológicas: púrpura periorbitaria, coagulopatía adquirida.
• Musculoesqueléticas: macroglosia, rigidez articular, artropatía amiloide.

Diagnóstico

Pruebas de laboratorio

El cribado inicial comprende electroforesis de proteínas séricas y urinarias con inmunofijación para detectar inmunoglobulinas monoclonales, y medición de cadenas ligeras libres en suero. Las determinaciones de NT-proBNP, troponina T ultrasensible y creatinina estiman la afectación cardíaca y renal. En la sospecha de amiloidosis AA se cuantifica proteína amiloide A sérica.

Biopsia y técnicas histológicas

La confirmación diagnóstica exige demostrar depósito amiloide mediante biopsia. El tejido subcutáneo abdominal, la grasa periumbilical y la médula ósea proporcionan alto rendimiento con mínima invasividad. La tinción con Rojo Congo y la observación de birrefringencia verde manzana son diagnósticas; la microscopia electrónica revela fibrillas lineales no ramificadas. La espectrometría de masas o la inmunohistoquímica específica identifican la proteína precursora y guían el tratamiento.

Imagen y otros estudios

• En la cardiopatía amiloide, el ecocardiograma muestra hipertrofia concéntrica con patrón de strain apical conservado; la resonancia magnética detecta realce tardío difuso subendocárdico.
• La gammagrafía con difosfonatos marcados (DPD o PYP) es altamente sensible para ATTR e incluso evita la biopsia en casos sin componente monoclonal.
• En Alzheimer, la tomografía por emisión de positrones con trazadores Pittsburgh B o florbetapir cuantifica la carga amiloide cerebral de forma in vivo.

Tratamiento y manejo

Estrategias generales

El objetivo es reducir la producción de proteína precursora, estabilizar la que ya existe y prevenir el daño orgánico. Las medidas específicas dependen del tipo de amiloide, pero todo paciente se beneficia de control de la presión arterial, restricción de sal, diuréticos para el edema, anticoagulación selectiva y fisioterapia para la neuropatía.

Terapia dirigida por tipo de amiloide

• AL: combinación de bortezomib, ciclofosfamida, dexametasona y, en primera línea desde 2024, daratumumab. En pacientes seleccionados se realiza trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
• ATTR: tafamidis estabiliza la transtirretina; patisirán e inotersen suprimen la síntesis hepática mediante ARN de interferencia. Ensayos con eplontersén y vutrisirán exploran mejoras en la administración subcutánea.
• AA: el control de la enfermedad inflamatoria subyacente con biológicos anti IL-6, inhibidores de TNF o colchicina reduce la síntesis de proteína A y puede revertir la proteinuria.
• Aβ (Alzheimer): la terapia modificadora de la enfermedad incluye los anticuerpos monoclonales lecanemab (Leqembi^®), con aprobación completa en 2023, y donanemab, autorizado en 2024, que disminuyen la carga de placas y enlentecen el deterioro cognitivo leve.

Cirugía y procedimientos

En cardiopatía avanzada puede requerirse trasplante de corazón o dispositivos de asistencia ventricular, mientras que la insuficiencia renal terminal se maneja con diálisis o trasplante renal. En ATTR mutada, el trasplante hepático previene la síntesis de transtirretina mutada.

Pronóstico

El pronóstico depende de tipo de amiloide, fase de diagnóstico y extensión del daño cardíaco. La supervivencia media sin tratamiento en AL con afectación miocárdica avanzada es inferior a 12 meses, mientras que las variantes ATTR wild-type pueden mantenerse estables durante años. Los avances terapéuticos han logrado duplicar la supervivencia en amiloidosis AL y mejorar la calidad de vida en ATTR gracias a los estabilizadores y la supresión génica.

Prevención y seguimiento

No existe una prevención primaria universal, pero la detección precoz de gammapatías monoclonales en AL, el cribado genético familiar en ATTR hereditaria y el control estricto de la inflamación crónica para prevenir AA son fundamentales. El seguimiento incluye evaluación cada 3-6 meses con marcadores de órgano (NT-proBNP, troponina, FGe, microalbuminuria), resonancia magnética cardiaca anual y neuropatía cuantificada con escalas clínicas.

Cuándo acudir al médico

• Disnea progresiva o edemas sin causa aparente.
• Proteinuria persistente o hinchazón facial matutina.
• Pérdida de peso involuntaria y cansancio extremo.
• Hormigueos en manos o pies, hipotensión ortostática.
• Antecedente familiar de amiloidosis o mutación TTR.

Preguntas frecuentes

¿La amiloidosis es contagiosa?

No, las proteínas amiloides no se transmiten de persona a persona; su aparición obedece a alteraciones genéticas, inmunológicas o metabólicas propias del individuo.

¿Puede revertirse el depósito?

Con los tratamientos actuales se pretende frenar la formación de nuevo amiloide y permitir que el organismo elimine parte del ya depositado; la reversión completa es infrecuente pero la mejoría funcional es posible.

¿Todos los pacientes con Alzheimer reciben terapias anti-amiloide?

Solo quienes se encuentran en fases leves y cumplen criterios radiológicos y de biomarcadores; además, deben someterse a monitorización estrecha por riesgo de edema vasogénico cerebral.

¿Existen dietas o suplementos eficaces?

Ningún suplemento ha demostrado reducir la carga amiloide. Se recomienda dieta equilibrada hiposódica en casos de insuficiencia cardiaca o renal y vigilancia del consumo proteico según función renal.

¿Qué especialidades médicas participan en el manejo?

Hematología, Cardiología, Nefrología, Neurología, Medicina Interna, Gastroenterología y Rehabilitación suelen trabajar de forma coordinada en unidades multidisciplinares dedicadas a la amiloidosis.

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