Piroximona

Qué es la piroximona

Químicamente es una dihidroimidazolona con un sustituyente etilo y un grupo piridínico en posición 4 de la molécula, de fórmula C11H11N3O2. Comparte ese núcleo de imidazolona con la enoximona, y ambas se distinguen de las bipiridinas de la misma familia terapéutica, como la amrinona, cuya estructura química es distinta aunque el mecanismo, la inhibición de la fosfodiesterasa III, sea el mismo.

La fosfodiesterasa III hidroliza el AMPc en el citoplasma de la célula miocárdica. Al inhibirla, la piroximona provoca que esta molécula se acumule, lo que activa la proteína cinasa A y favorece la entrada de calcio durante la contracción. El resultado es un efecto inotrópico positivo, acompañado de cierto grado de relajación del músculo liso vascular. En los estudios de laboratorio, ese efecto vasodilatador resultó de los más débiles entre los fármacos de su grupo, comparable al de la amrinona y muy inferior al de otras imidazolonas o dihidropiridazinonas experimentales de la misma época.

Ensayos clínicos y desarrollo interrumpido

El compuesto se identificó primero con el código de investigación MDL 19205, del laboratorio Merrell Dow. Los primeros estudios hemodinámicos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, publicados por Petein, Levine y Cohn en 1984, describieron una mejoría de la función contráctil tras su administración intravenosa. Trabajos posteriores, como el de Axelrod y colaboradores en 1987, confirmaron el efecto inotrópico y vasodilatador en casos de insuficiencia cardíaca grave, y un análisis específico en pacientes con cardiopatía isquémica evaluó si ese aumento de la contractilidad podía precipitar episodios de isquemia miocárdica. No lo hizo, al menos en las series estudiadas.

Pese a estos resultados, la piroximona siguió la misma suerte que la mayoría de los inhibidores orales de la fosfodiesterasa III estudiados en aquellos años: los ensayos a largo plazo con fármacos de este grupo asociaron su uso prolongado con un incremento de la mortalidad, un hallazgo que frenó el desarrollo clínico de toda la familia. La piroximona no llegó a solicitar autorización de comercialización, y hoy se conoce sobre todo por su papel en la investigación de los inotrópicos no digitálicos, junto a compuestos como la enoximona, el imazodán o la milrinona.

Preguntas frecuentes

¿La piroximona es lo mismo que la enoximona?

No. Comparten el mismo núcleo de imidazolona y el mismo mecanismo de acción sobre la fosfodiesterasa III, pero son moléculas distintas. La enoximona sí llegó a autorizarse en algunos países europeos para la insuficiencia cardíaca aguda; la piroximona se quedó en fase de investigación clínica.

¿Por qué se dejaron de desarrollar fármacos como la piroximona?

Porque varios ensayos con inhibidores orales de la fosfodiesterasa III, uno de los grupos de fármacos inotrópicos no digitálicos más estudiados en la insuficiencia cardíaca de los años ochenta, encontraron un exceso de mortalidad asociado a su uso prolongado. El hallazgo cambió el rumbo de la investigación en insuficiencia cardíaca durante las dos décadas siguientes.

¿Qué significa el código MDL 19205?

Es la designación interna que le asignó el laboratorio que la desarrolló, Merrell Dow Research Institute, antes de recibir el nombre de piroximona. Este tipo de códigos alfanuméricos es habitual en los compuestos que permanecen en fase de investigación y nunca llegan a comercializarse.

Referencias

1. Axelrod RJ, DeMarco T, Dae M, Botwinik EH, Chatterjee K. Hemodynamic and clinical evaluation of piroximone in severe congestive heart failure. J Am Coll Cardiol, 1987.
2. PubMed (NIH). Electroanalytical characteristics of the cardiotonics, enoximone and piroximone.
3. Cochrane. Estrategias inotrópicas y vasodilatadoras en el shock cardiogénico o gasto cardíaco bajo.
4. Ahmad T, et al. Why has positive inotropy failed in chronic heart failure? European Journal of Heart Failure, 2019.