Melfalán

Qué es el melfalán

Desde el punto de vista químico, el melfalán es la 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina: una molécula en la que el esqueleto del aminoácido fenilalanina porta un grupo bis(2-cloroetil)amino, el fragmento reactivo característico de las mostazas nitrogenadas. El nombre del compuesto condensa esa doble identidad: la partícula -phalan procede de phenylalanine y la sílaba inicial mel- identifica al isómero levo (L), que es el farmacológicamente activo. El isómero dextro recibe el nombre de medfalán, mientras que la mezcla racémica se conoce como merfalán o sarcolisina.

Bergel y Stock publicaron la síntesis en el Journal of the Chemical Society en 1954. La estrategia de diseño era ingeniosa: injertaron el grupo funcional de la mostaza nitrogenada sobre un aminoácido esencial con la idea de que los transportadores celulares de aminoácidos facilitasen la entrada del fármaco en las células con alta tasa de proliferación, que demandan más nutrientes que las quiescentes. No fue un razonamiento puramente teórico: la L-fenilalanina se incorpora activamente a las células a través de transportadores de aminoácidos neutros de gran tamaño, y el melfalán aprovecha esa vía.

Mecanismo de alquilación del ADN

Como agente bifuncional, el melfalán posee dos grupos cloroetilo capaces de reaccionar con bases nitrogenadas del ADN. El proceso de alquilación consiste en que cada uno de ellos forma un enlace covalente con un átomo de nitrógeno de la guanina (posición N-7, preferentemente). Cuando ambos brazos reaccionan con bases situadas en hebras opuestas de la doble hélice, se genera un entrecruzamiento intercatenario que impide la separación de las dos hebras durante la replicación.

El resultado neto es un bloqueo de la división celular. Las células que se dividen con rapidez son las más vulnerables, porque necesitan replicar su ADN con frecuencia y disponen de menos tiempo para reparar las lesiones antes de que la maquinaria replicativa se tope con ellas. Ese es el principio general de todos los citostáticos alquilantes, aunque cada compuesto de la familia presenta matices farmacocinéticos propios.

Las mostazas nitrogenadas y el contexto de la Segunda Guerra Mundial

La historia de los agentes alquilantes como fármacos es inseparable de la investigación militar. Durante la Primera Guerra Mundial, el gas mostaza (bis(2-cloroetil) sulfuro) se empleó como arma química. En las autopsias de los soldados expuestos se observó una destrucción masiva de los tejidos linfáticos y de la médula ósea, un hallazgo que llamó la atención de los farmacólogos. Si la mostaza sulfurada destruía selectivamente los tejidos de alta proliferación, cabía pensar que un derivado menos tóxico podría utilizarse para frenar el crecimiento de ciertos tumores.

A partir de esa idea, los grupos de Grubb, Goodman y Gilman exploraron durante la Segunda Guerra Mundial las mostazas nitrogenadas (análogos con nitrógeno en lugar de azufre), que resultaron algo menos tóxicas y más manejables. El primer agente alquilante utilizado en pacientes oncológicos fue la mecloretamina, en 1942. El melfalán, sintetizado una década después, representó un paso más en la misma línea: vincular la reactividad de la mostaza nitrogenada a un transportador biológico (la fenilalanina) para mejorar la captación celular.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre melfalán?

De la contracción de sus componentes químicos. La sílaba mel- designa al isómero L (levo, el activo), y -phalán abrevia phenylalanine, el aminoácido sobre el que se construyó la molécula. El isómero D se llama medfalán y la mezcla racémica, merfalán.

¿Es lo mismo melfalán que sarcolisina?

No exactamente. Sarcolisina es el nombre que recibió la mezcla racémica (DL) del compuesto, sintetizada de forma independiente por investigadores soviéticos en 1955. El melfalán es específicamente el isómero L, que demostró mayor actividad biológica que el D y que la propia mezcla racémica.

¿Qué relación tiene con el gas mostaza?

El melfalán pertenece a la familia de las mostazas nitrogenadas, que son derivados sintéticos del gas mostaza (mostaza sulfurada) empleado en la Primera Guerra Mundial. La observación de que el gas mostaza destruía los tejidos linfáticos y la médula ósea de los soldados expuestos abrió la puerta a la investigación de compuestos similares con fines terapéuticos. El melfalán es uno de los frutos tardíos de esa línea de investigación, sintetizado ya en los años cincuenta.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de melfalán. Diccionario de cáncer del NCI.
2. National Cancer Institute. Melphalan Hydrochloride.
3. DailyMed (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Melphalan Hydrochloride - Drug label information.
4. National Toxicology Program (NTP). Melphalan. 15th Report on Carcinogens.