Linfoma folicular

Qué es el linfoma folicular

El nombre lo dice casi todo: «folicular» alude al patrón que las células tumorales reproducen bajo el microscopio. En un ganglio normal, los linfocitos B activados se agrupan en estructuras esféricas llamadas folículos linfoides, dentro de los cuales el centro germinal es la zona de proliferación activa y selección de los linfocitos que producirán anticuerpos de alta afinidad. Cuando uno de esos linfocitos adquiere la translocación cromosómica t(14;18)(q32;q21), el gen BCL2 del cromosoma 18 queda yuxtapuesto al locus de la cadena pesada de las inmunoglobulinas en el cromosoma 14. La consecuencia es una producción excesiva de la proteína BCL2, que bloquea la maquinaria de muerte celular programada.

Aquí reside la peculiaridad biológica de este linfoma. El problema no es que las células se dividan demasiado rápido, como ocurre en el linfoma de Burkitt, sino que las células no mueren cuando deberían. Se acumulan lentamente, ocupando los ganglios de forma progresiva, y esa acumulación gradual explica el curso indolente que define a la enfermedad. La neoplasia crece despacio, pero rara vez desaparece del todo.

Gradación histológica

La Organización Mundial de la Salud clasifica el linfoma folicular en grados según la proporción de centroblastos (las células grandes del centro germinal) respecto a los centrocitos (las células pequeñas con núcleo hendido). El recuento se hace por campo de gran aumento:

Grado 1: menos de 6 centroblastos por campo. Es la presentación más frecuente, con un curso clínico particularmente lento.

Grado 2: entre 6 y 15 centroblastos por campo. Comportamiento similar al grado 1.

Grado 3A: más de 15 centroblastos por campo, pero aún con centrocitos presentes. Se considera una zona de transición hacia un comportamiento más agresivo.

Grado 3B: sábanas de centroblastos sin centrocitos intercalados. Este grado se comporta biológicamente más como un linfoma difuso de células B grandes que como un linfoma indolente, y su abordaje clínico refleja esa diferencia.

La paradoja del linfoma indolente

Un dato que conviene retener: los linfomas indolentes como el folicular permiten supervivencias prolongadas (muchos pacientes viven más de una década tras la detección), pero se consideran generalmente incurables con las terapias actuales. El linfoma responde a la terapia, entra en remisión, y eventualmente reaparece. Cada recaída tiende a ser más resistente que la anterior. Esa paradoja (larga supervivencia sin curación definitiva) distingue a los linfomas indolentes de los agresivos, donde la respuesta es binaria: o se cura o progresa rápidamente.

Un riesgo adicional es la transformación histológica. Cada año, aproximadamente un 2-3 % de los pacientes con linfoma folicular experimentan la transformación de su linfoma indolente en un linfoma difuso de células B grandes, un proceso que cambia radicalmente el pronóstico. El mecanismo implica la adquisición de mutaciones adicionales (frecuentemente en TP53 o CDKN2A) que aceleran la proliferación celular.

BCL2 y el bloqueo de la muerte celular

La proteína BCL2 fue una de las primeras oncoproteínas cuyo mecanismo se comprendió en detalle. En 1985, Yoshihide Tsujimoto y Carlo Croce publicaron la clonación del gen BCL2 a partir de la translocación t(14;18). Lo que descubrieron fue inesperado: BCL2 no promovía la división celular, como la mayoría de los oncogenes conocidos hasta ese momento, sino que inhibía la apoptosis. Las células con exceso de BCL2 simplemente se negaban a morir. La observación abrió un campo nuevo en la oncología: el cáncer no solo surge por exceso de proliferación, sino también por defecto de muerte celular.

Conviene señalar, no obstante, que la translocación t(14;18) se puede detectar a niveles muy bajos en la sangre de un porcentaje considerable de adultos sanos (hasta un 50-70 % según la sensibilidad de la técnica empleada). Tener la translocación no equivale a tener un linfoma: se necesitan mutaciones adicionales para que la enfermedad se desarrolle.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa «folicular» en el nombre del linfoma?

Que las células tumorales reproducen bajo el microscopio el patrón del folículo linfoide normal del ganglio linfático. El tumor crece formando estructuras nodulares que recuerdan a los folículos del centro germinal, a diferencia de los linfomas difusos, que crecen sin patrón organizado.

¿Es un linfoma grave?

Depende de cómo se defina «grave». Es un linfoma de curso lento que permite supervivencias prolongadas, pero la mayoría de los pacientes no se curan con los tratamientos actuales y experimentan recaídas sucesivas. La transformación a un linfoma agresivo, cuando ocurre, sí empeora significativamente el pronóstico.

¿Todos los linfomas foliculares tienen la translocación t(14;18)?

No todos, pero sí la mayoría: alrededor del 85 % de los linfomas foliculares presentan esta translocación. Hay variantes sin ella, que pueden tener un perfil biológico y un comportamiento distintos.

Referencias

1. Orphanet. Linfoma folicular.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Linfomas no Hodgkin.
3. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos (PDQ).
4. AEAL (Asociación Española de Afectados por Linfoma, Mieloma y Leucemia). Linfoma folicular.