Inactivación del X

Qué es la inactivación del cromosoma X

El punto de partida es un desajuste. Las mujeres tienen dos cromosomas X y los varones uno solo, de modo que, sin ningún ajuste, ellas producirían el doble de productos de todos los genes situados en ese cromosoma. Para evitar ese exceso, cada célula femenina apaga uno de sus dos cromosomas X y deja activo únicamente el otro. Este mecanismo de equilibrio recibe el nombre de compensación de dosis.

La explicación llegó en 1961, cuando Mary Lyon la formuló en la revista Nature. De ahí el término lionización. Lyon partió de una observación aparentemente menor: las ratonas con ciertas mutaciones en genes del color del pelaje, situados en el cromosoma X, mostraban un pelaje moteado en parches, y no un color uniforme. Ese mosaico solo tenía sentido si en cada zona de la piel se hubiera silenciado un cromosoma X distinto. La hipótesis reunía tres ideas: en las células somáticas de la hembra solo un cromosoma X permanece activo, la inactivación se produce pronto en la vida embrionaria y la elección de cuál se apaga es al azar pero, una vez tomada, definitiva.

Cómo se silencia un cromosoma X

El silenciamiento no borra ni destruye el cromosoma; lo apaga. La orden parte de una región concreta, el centro de inactivación, donde se encuentra el gen XIST. Este gen no fabrica una proteína, sino una larga molécula de ARN que se queda pegada al mismo cromosoma que la produjo y lo va recubriendo de un extremo a otro. Ese recubrimiento desencadena una cascada de marcas químicas que compactan el ADN y lo dejan mudo. La respuesta es rápida.

El cromosoma así silenciado se pliega sobre sí mismo y se condensa hasta hacerse visible al microscopio como una pequeña masa oscura en el núcleo, el corpúsculo de Barr o cromatina sexual. Su presencia delata que hay un cromosoma X de más apagado en esa célula. La decisión de cuál inactivar se toma muy pronto, hacia la fase de blastocisto, y a partir de ese momento queda fijada: todas las células que desciendan de una célula ya comprometida heredarán exactamente el mismo cromosoma X inactivo.

Compensación de dosis, mosaicismo y variabilidad

De este proceso se derivan tres consecuencias que conviene distinguir. La primera es la ya citada compensación de dosis, que iguala la expresión génica entre ambos sexos. La segunda es el mosaicismo: como la elección fue aleatoria célula a célula, el cuerpo de una hembra es un mosaico en el que, en unas células, se expresa el cromosoma X heredado de la madre y, en otras, el heredado del padre. La tercera es la variabilidad de expresión en las portadoras de mutaciones ligadas al X.

El ejemplo más gráfico del mosaicismo lo dan las gatas de pelaje tricolor, carey o de tortuga: sus manchas negras y anaranjadas dibujan sobre la piel el mapa de qué cromosoma X quedó activo en cada región. En medicina, esa misma lógica explica por qué una mujer portadora de un alelo alterado en el cromosoma X puede no presentar rasgo alguno, presentarlo de forma leve o, si por azar el silenciamiento recae de manera desigual sobre el cromosoma sano, manifestarlo casi como un varón afectado. A este reparto desequilibrado se le llama inactivación sesgada.

Inactivación aleatoria, improntada y genes que escapan

Conviene matizar dos ideas extendidas. La primera es que la inactivación siempre sea al azar. En las células del propio embrión lo es, pero en los tejidos extraembrionarios de algunos mamíferos se silencia de forma preferente el cromosoma X de origen paterno, un fenómeno gobernado por la impronta genómica. La segunda es que el cromosoma inactivo quede completamente mudo. No es así: una parte de sus genes, en torno a una cuarta parte en la especie humana, escapa al silenciamiento y sigue expresándose desde ambos cromosomas. Esa fracción que escapa ayuda a entender por qué las alteraciones en el número de cromosomas X tienen consecuencias clínicas pese a la compensación de dosis.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama lionización?

Por Mary Frances Lyon, la genetista británica que propuso el mecanismo en 1961. El término lionización se emplea como sinónimo de inactivación del cromosoma X y recuerda a su descubridora, igual que otros epónimos de la medicina.

¿Ocurre también en los varones?

No en condiciones normales, porque el varón tiene un único cromosoma X y necesita mantenerlo activo. El proceso afecta a las células con dos o más cromosomas X, que dejan uno activo y apagan el resto. Por eso el corpúsculo de Barr aparece de forma característica en las células femeninas.

¿Qué relación tiene con el corpúsculo de Barr?

El corpúsculo de Barr es, precisamente, el cromosoma X inactivado. Al silenciarse se condensa y se hace visible en el núcleo como una mancha densa, la cromatina sexual. Contarlos permite estimar cuántos cromosomas X de más hay apagados en una célula.

¿Por qué las gatas de tres colores son casi siempre hembras?

Porque el patrón de tres colores nace del mosaicismo del cromosoma X, y este solo se da cuando hay dos cromosomas X. Los genes que reparten el negro y el naranja se sitúan en ese cromosoma; al inactivarse uno u otro en cada zona de la piel, surge el moteado. En los machos, con un solo X, ese mosaico no puede formarse salvo en rarísimas excepciones cromosómicas.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute. Lionización. Diccionario de términos genéticos.
2. Lyon MF. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature. 1961;190:372-373.
3. Rodríguez Rigual M, et al. Inactivación del cromosoma X en el desarrollo embrionario mamífero. Nova. 2013.
4. Mecanismos de inactivación del cromosoma X. Implicaciones y consecuencias clínicas. Actualidad Médica.