DICCIONARIO MÉDICO
Fiebre del Mediterráneo
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad autoinflamatoria hereditaria, de transmisión autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen MEFV del cromosoma 16. Se manifiesta con episodios recurrentes de fiebre elevada acompañada de inflamación de las serosas (peritoneo, pleura y pericardio), dolor articular y, en ocasiones, lesiones cutáneas similares a la erisipela. Es la más frecuente de las enfermedades autoinflamatorias y afecta sobre todo a poblaciones de la cuenca del Mediterráneo oriental. Con el nombre de fiebre mediterránea familiar se designa un trastorno genético del grupo de los síndromes autoinflamatorios, enfermedades en las que la respuesta inflamatoria del organismo se activa de forma descontrolada sin que exista una infección ni una agresión autoinmune propiamente dicha. A diferencia de lo que sucede en las enfermedades autoinmunes, en la FMF no se producen autoanticuerpos ni intervienen linfocitos T dirigidos contra antígenos propios; el problema reside en una desregulación de la inmunidad innata. El término combina la referencia geográfica a la cuenca mediterránea, donde la enfermedad alcanza sus prevalencias más altas, con el carácter hereditario que se observa en familias de determinadas etnias. Ha recibido también otros nombres a lo largo del siglo XX: poliserositis paroxística familiar, enfermedad periódica de Reimann y síndrome de Siegal-Cattan-Mamou, entre otros. Ninguno de ellos llegó a imponerse por completo, y la denominación actual es la que la comunidad médica emplea de forma habitual desde la década de 1950. No debe confundirse con la fiebre de Malta, que en algunos textos antiguos aparece como "fiebre del Mediterráneo". La fiebre de Malta es una zoonosis bacteriana causada por Brucella, mientras que la fiebre mediterránea familiar tiene una base exclusivamente genética. En 1992 se localizó el gen responsable de la enfermedad en el brazo corto del cromosoma 16 (locus 16p13.3) y recibió la sigla MEFV, abreviatura inglesa de Mediterranean fever. Cinco años después, en 1997, dos grupos de investigación independientes lograron clonarlo y caracterizarlo casi al mismo tiempo. El Consorcio Internacional bautizó la proteína codificada por este gen como pirina, del griego pyr (πῦρ, "fuego"), por su relación con la fiebre. El Consorcio Franco-Israelí le dio el nombre de marenostrina, del latín Mare Nostrum, en alusión al mar Mediterráneo. La pirina se expresa principalmente en neutrófilos maduros, monocitos y eosinófilos. Su función consiste en vigilar la actividad de la GTPasa RhoA, un regulador intracelular que coordina múltiples vías de señalización. Cuando ciertas toxinas bacterianas inhiben RhoA, la pirina detecta esa alteración y ensambla una estructura multiproteica denominada inflamasoma de pirina, que activa la caspasa 1 y desencadena la liberación de interleucina 1β (IL-1β), una potente citocina proinflamatoria. En los pacientes con FMF, las mutaciones de ganancia de función en el gen MEFV hacen que la pirina se mantenga en un estado permanentemente activo, lo que provoca la puesta en marcha del inflamasoma sin necesidad de un estímulo patógeno real. El resultado son los brotes inflamatorios cíclicos propios de la enfermedad. Se han identificado más de 150 mutaciones distintas del gen MEFV. La más frecuente, y también la asociada a mayor riesgo de complicaciones, es la M694V (sustitución de metionina por valina en la posición 694 del exón 10). La prevalencia más alta se registra en poblaciones de ascendencia turca, armenia, judía sefardí y árabe, con tasas que pueden alcanzar 1 de cada 200 a 1 de cada 1.000 personas según la etnia y la región. En la población general se estima entre 1 y 3 casos por cada 10.000 habitantes. Sin embargo, la FMF no es exclusiva de estos grupos: se han documentado casos en personas de ascendencia japonesa, cubana y de diversas regiones de Europa occidental, lo que desaconseja descartar el diagnóstico basándose únicamente en el origen étnico del paciente. La herencia sigue un patrón autosómico recesivo. Para desarrollar la enfermedad es necesario heredar dos copias mutadas del gen MEFV, una de cada progenitor. Los portadores de una sola copia mutada son, por lo general, asintomáticos, aunque un pequeño porcentaje puede presentar formas clínicas atenuadas. Existe un dato evolutivo llamativo: algunas evidencias sugieren que las mutaciones del gen MEFV fueron objeto de selección positiva porque conferían ventaja frente a la peste bubónica causada por Yersinia pestis, lo que explicaría su elevada frecuencia en ciertas poblaciones del Levante mediterráneo. Los brotes típicos duran entre uno y tres días, aparecen sin un desencadenante evidente en la mayoría de los casos (aunque el estrés, la exposición al frío, el ejercicio intenso o la menstruación pueden actuar como detonantes en algunos pacientes) y se resuelven de forma espontánea. Entre episodio y episodio, la persona suele encontrarse completamente libre de molestias. La periodicidad es variable: puede oscilar entre una crisis cada pocas semanas y varias al año. La complicación más temida a largo plazo es la amiloidosis tipo AA. Los episodios inflamatorios repetidos elevan de forma crónica la proteína sérica amiloide A, que puede depositarse como fibrillas insolubles en el riñón y conducir a un síndrome nefrótico y, sin control, a insuficiencia renal. La mutación M694V se asocia de manera especial con este riesgo. Del griego pyr (πῦρ), que significa "fuego" y da origen también a palabras como pirexia o pirógeno. El nombre lo propuso en 1997 el International FMF Consortium para reflejar la relación directa de la proteína con la fiebre recurrente de la enfermedad. Su sinónimo, marenostrina, tiene raíz latina: Mare Nostrum era el nombre romano del mar Mediterráneo, la región donde la enfermedad se concentra con mayor intensidad. No. Aunque en textos médicos antiguos la brucelosis aparece ocasionalmente como "fiebre del Mediterráneo", se trata de dos enfermedades completamente distintas. La fiebre de Malta es una infección bacteriana causada por Brucella, transmitida al ser humano a partir de animales. La fiebre mediterránea familiar, en cambio, carece de causa infecciosa: obedece a una mutación genética hereditaria del gen MEFV. Aproximadamente el 80 % de los pacientes presenta el primer brote antes de los 20 años, y un porcentaje considerable debuta durante la infancia. El inicio en la edad adulta tardía es infrecuente, aunque posible, y obliga a considerar el diagnóstico diferencial con otros síndromes autoinflamatorios de fiebre periódica. Las enfermedades autoinmunes implican una respuesta adaptativa aberrante: linfocitos T o anticuerpos dirigidos contra estructuras propias. En la FMF no hay autoanticuerpos ni activación de linfocitos T autorreactivos. Lo que falla es el brazo innato de la inmunidad, concretamente el control del inflamasoma de pirina, un mecanismo evolutivamente más antiguo. Esta distinción, formalizada en 1999, dio lugar a la categoría nosológica de enfermedades autoinflamatorias, de la que la FMF fue el ejemplo fundacional.Qué es la fiebre mediterránea familiar
Gen MEFV y proteína pirina
Distribución geográfica y herencia
Episodios inflamatorios y complicaciones a largo plazo
Preguntas frecuentes
¿De dónde procede el nombre de la pirina?
¿Es lo mismo que la fiebre de Malta?
¿Cuándo suele comenzar?
¿Por qué se considera autoinflamatoria y no autoinmune?
Referencias
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Infografías realizadas con https://BioRender.com
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