Enfermedad de Leber

Qué es la enfermedad de Leber

Theodor Karl Gustav Leber (1840-1917), oftalmólogo alemán formado en Heidelberg, describió en 1871 una forma peculiar de atrofia óptica que aparecía en varones jóvenes de varias familias y se transmitía a través de las madres. Leber advirtió que las mujeres portadoras rara vez perdían la visión, una observación que durante más de un siglo careció de explicación satisfactoria. La razón se aclaró en 1988, cuando Douglas Wallace y colaboradores identificaron la primera mutación puntual del ADN mitocondrial (m.11778G>A) asociada al cuadro: al heredarse el ADN mitocondrial solo de la madre, la enfermedad sigue un patrón de herencia materna estricta, no mendeliana. Fue la primera enfermedad humana atribuida a una mutación del genoma mitocondrial.

La prevalencia estimada en Europa se sitúa en torno a 1 por cada 30 000 a 50 000 personas. El debut habitual se produce entre los 15 y los 35 años, con claro predominio masculino: del 80 al 90 % de los afectados son varones, pese a que la mutación se transmite por igual a hijos e hijas. Esa penetrancia incompleta y el sesgo de sexo sugieren que factores hormonales, epigenéticos o ambientales (consumo de tabaco, alcohol) modulan la expresión clínica.

Las tres mutaciones primarias y el complejo I mitocondrial

Más del 90 % de los pacientes con NOHL portan una de tres mutaciones puntuales en genes que codifican subunidades del complejo I (NADH-ubiquinona oxidorreductasa): m.11778G>A en el gen MT-ND4, m.3460G>A en MT-ND1 y m.14484T>C en MT-ND6. La mutación m.11778G>A es la más frecuente a escala mundial y la que se asocia a peor pronóstico visual. El complejo I es el punto de entrada de electrones procedentes del NADH en la cadena respiratoria mitocondrial; cuando su actividad se reduce, la producción de ATP cae y aumenta la generación de especies reactivas de oxígeno. Las células ganglionares de la retina, cuyos axones forman el nervio óptico, son particularmente vulnerables a ese doble daño por su elevada demanda energética y su largo recorrido sin mielinización dentro de la retina.

La degeneración selectiva de esas células explica el patrón clínico: escotoma central que se expande en semanas hasta producir una pérdida visual grave (agudeza por debajo de 20/200 en la mayoría de los casos), con conservación de la visión periférica. Ambos ojos se afectan de forma secuencial, generalmente con un intervalo de semanas a meses entre uno y otro.

Otros epónimos de Leber en oftalmología

Conviene no confundir la neuropatía óptica hereditaria de Leber con la amaurosis congénita de Leber, que es una entidad completamente distinta: una distrofia retiniana de herencia autosómica recesiva que causa ceguera o visión muy reducida desde el nacimiento o los primeros meses de vida. Ambas llevan el apellido de Theodor Leber porque fue él quien las describió, pero difieren en la base genética (ADN mitocondrial frente a genes nucleares como RPE65, CEP290 o GUCY2D), en la edad de presentación, en la estructura afectada (nervio óptico frente a fotorreceptores) y en el patrón de herencia. En el diccionario existe también una entrada para el aneurisma miliar de Leber, una vasculopatía retiniana igualmente descrita por el mismo autor.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre de esta enfermedad?

De Theodor Leber (1840-1917), oftalmólogo alemán que en 1871 describió la pérdida de visión bilateral familiar que se transmitía por vía materna. En 1988 se descubrió que la causa estaba en el ADN mitocondrial, lo que convirtió a la NOHL en la primera enfermedad humana vinculada a una mutación de ese genoma.

¿Por qué afecta más a los varones?

No se conoce con certeza. Se ha propuesto un efecto protector de los estrógenos sobre la función mitocondrial, una influencia de genes modificadores del cromosoma X y un papel del tabaco y el alcohol, consumidos con mayor frecuencia por varones en las cohortes estudiadas. Ninguno de estos factores por separado explica del todo el sesgo, y es probable que intervengan varios simultáneamente.

¿Es lo mismo enfermedad de Leber que amaurosis congénita de Leber?

No. Son dos enfermedades diferentes que comparten el epónimo porque Theodor Leber describió ambas. La neuropatía óptica hereditaria (NOHL) es mitocondrial, aparece en adultos jóvenes y afecta al nervio óptico. La amaurosis congénita de Leber es una distrofia retiniana autosómica recesiva presente desde el nacimiento.

¿Existe recuperación visual?

Depende de la mutación. Los portadores de la mutación m.14484T>C tienen la tasa más alta de recuperación espontánea parcial (hasta un 50-60 % de los casos en algunas series). En los portadores de m.11778G>A la recuperación es mucho menos frecuente. Algunos pacientes experimentan una mejoría tardía, a veces años después del debut.

Referencias

1. Orphanet. Neuropatía óptica hereditaria de Leber.
2. Online Mendelian Inheritance in Man. Leber Hereditary Optic Neuropathy; LHON. OMIM 535000.
3. Asociación de Enfermos de Patología Mitocondrial. Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON). AEPMI.
4. Federación Española de Enfermedades Raras. Neuropatía óptica de Leber. FEDER.