Enfermedad de Lafora

Qué es la enfermedad de Lafora

Se trata de una enfermedad neurodegenerativa rara en la que un defecto en el metabolismo del glucógeno provoca la formación de agregados insolubles de poliglucosano dentro de las células. Esos agregados, los llamados cuerpos de Lafora, se depositan preferentemente en las neuronas de la corteza cerebral, el tálamo y el cerebelo, pero también aparecen en los hepatocitos, el músculo cardíaco, el músculo esquelético y las glándulas sudoríparas ecrinas de la piel.

Gonzalo Rodríguez Lafora, neuropatólogo y psiquiatra español, discípulo de Santiago Ramón y Cajal y de Luis Simarro, describió por primera vez estas inclusiones en 1911 mientras trabajaba en el Government Hospital for the Insane de Washington D.C. Estudiaba cerebros de pacientes jóvenes fallecidos con epilepsia mioclónica y demencia cuando observó unas estructuras esféricas, birrefringentes, de doble capa, a veces tan grandes como la propia neurona que las contenía. Las denominó "cuerpos amiláceos", y su presencia se convirtió en el sello anatomopatológico que distingue esta epilepsia de las demás formas de epilepsia mioclónica progresiva.

Cuerpos de Lafora y metabolismo del glucógeno

Los cuerpos de Lafora son masas de poliglucosano: moléculas de glucógeno con un patrón de ramificación anómalo que las hace insolubles y resistentes a la degradación enzimática normal. Se tiñen intensamente con la reacción del ácido peryódico de Schiff (PAS) y resisten a la digestión con diastasa (PAS-diastasa positivos), lo que los diferencia del glucógeno fisiológico.

Dos proteínas están implicadas en la regulación de la estructura del glucógeno neuronal: la laforina (una glucógeno fosfatasa codificada por el gen EPM2A) y la malina (una ubiquitina ligasa E3 codificada por EPM2B, también llamado NHLRC1). Cuando falta cualquiera de las dos, el glucógeno neuronal pierde su arquitectura ramificada simétrica y se convierte en un polímero aberrante que se agrega en el citoplasma. La célula no puede eliminarlo, y el depósito crece con los años hasta comprometer la función neuronal. Un dato que durante décadas se dio por sentado era que la hiperfosforilación del glucógeno causaba directamente la insolubilidad; trabajos recientes del Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC han puesto en duda ese supuesto.

Distribución geográfica y perfil epidemiológico

La enfermedad es particularmente frecuente en países del sur de Europa (España, Italia, sur de Francia), Oriente Medio, norte de África y sur de la India, regiones donde las tasas de consanguinidad son o han sido elevadas. En España se han documentado entre 20 y 30 casos. No se han descrito diferencias significativas entre varones y mujeres.

El inicio típico se sitúa entre los 12 y los 17 años, con crisis epilépticas como primera manifestación. En los meses o años siguientes se suman mioclonías progresivas, deterioro cognitivo y ataxia cerebelosa. El curso es inexorable. La mayoría de los pacientes pierden la autonomía en un plazo de unos seis años y fallecen en torno a la primera década tras el comienzo de los signos, habitualmente por complicaciones respiratorias o en el contexto de un estado epiléptico refractario.

Gonzalo Rodríguez Lafora y la neurología española

Rodríguez Lafora (1886-1971) fue una figura central de la neurología y la psiquiatría españolas del primer tercio del siglo XX. Formado en el laboratorio de Cajal y en la escuela histológica de Nicolás Achúcarro, amplió estudios en Berlín, Múnich y Washington antes de regresar a Madrid, donde dirigió el Laboratorio de Fisiología Cerebral de la Junta para Ampliación de Estudios. Su descripción de los cuerpos que llevan su nombre fue fruto de ese periodo americano, anterior al grueso de su carrera clínica en España.

Tras la Guerra Civil se exilió en México, donde ejerció y publicó durante casi dos décadas. Regresó a España en 1947. La identificación genética de los loci EPM2A y EPM2B se produjo décadas después de su muerte, pero fueron sus observaciones histológicas de 1911 las que hicieron posible aislar la enfermedad como entidad distinta dentro del cajón entonces confuso de las epilepsias mioclónicas.

Diferenciación con otras epilepsias mioclónicas progresivas

La epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) comparte la edad de inicio pero no es progresiva ni neurodegenerativa; los pacientes conservan la función cognitiva. La enfermedad de Unverricht-Lundborg, otra epilepsia mioclónica progresiva, carece de cuerpos de inclusión y progresa más lentamente. Las ceroidolipofuscinosis neuronales también producen inclusiones, pero de naturaleza lipopigmentaria, no glucogenosa.

Para orientar el cuadro sin recurrir a biopsia cerebral basta demostrar los cuerpos de Lafora en una biopsia de piel (glándulas sudoríparas ecrinas) mediante tinción PAS-diastasa, y la confirmación definitiva se obtiene con el estudio genético de EPM2A y EPM2B.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "enfermedad de Lafora"?

De Gonzalo Rodríguez Lafora (1886-1971), neuropatólogo y psiquiatra español, discípulo de Cajal, que en 1911 describió por primera vez las inclusiones neuronales de poliglucosano en pacientes jóvenes con epilepsia mioclónica y demencia. Lo hizo durante su etapa en el Government Hospital for the Insane de Washington D.C., antes de regresar a España.

¿Es lo mismo la enfermedad de Lafora que la epilepsia mioclónica juvenil?

No. Son entidades completamente distintas. La epilepsia mioclónica juvenil es un trastorno benigno, no progresivo, con buen pronóstico. La enfermedad de Lafora es neurodegenerativa, progresiva y letal. Comparten la edad de inicio y la presencia de mioclonías, pero ahí acaban las semejanzas.

¿Cómo se detectan los cuerpos de Lafora?

Mediante biopsia de piel, donde se observan inclusiones PAS positivas y PAS-diastasa resistentes en las células de las glándulas sudoríparas ecrinas. Es una técnica accesible que evita la biopsia cerebral. La confirmación se realiza con test genético.

¿Hay investigación activa sobre esta enfermedad?

Sí. Varios grupos, entre ellos equipos del CSIC en España y del Hospital for Sick Children de Toronto, trabajan en terapias génicas experimentales y en el reposicionamiento de fármacos existentes. La rareza de la enfermedad hace que los ensayos clínicos sean particularmente difíciles de completar, pero los modelos animales (ratones deficientes en laforina o malina) han proporcionado resultados prometedores en los últimos años.

Referencias

1. Orphanet. Enfermedad por cuerpos de Lafora. Portal de enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
2. Turnbull J, Tiberia E, Bhatt P et al. Lafora disease. Epileptic Disord. 2016;18(S2):38-62. PMC.
3. Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC). Descifrando las causas de la enfermedad de Lafora.
4. Potes T, Galicchio S, Rosso B et al. Epilepsia mioclónica progresiva secundaria a enfermedad por cuerpos de Lafora. Medicina (Buenos Aires). 2018;78(6).