Elemento estrogénico de respuesta

Qué es el elemento estrogénico de respuesta

En biología molecular, los elementos de respuesta hormonal (HRE) son secuencias de nucleótidos del ADN reconocidas de forma específica por receptores nucleares activados. Cada familia de receptores reconoce un motivo particular: los de glucocorticoides se unen a los GRE, los de andrógenos a los ARE y los de estrógenos a los ERE. El ERE canónico es una secuencia palindrómica de trece pares de bases con la estructura 5'-GGTCAnnnTGACC-3', donde las letras "n" representan tres nucleótidos cualesquiera que actúan como espaciador entre las dos mitades del palíndromo.

La palabra "palindrómica" merece una aclaración breve: significa que la secuencia se lee igual en ambas cadenas del ADN cuando se recorren en sentido 5' a 3'. Esta simetría permite que el receptor, que actúa como dímero (dos subunidades unidas), encaje con cada mitad de la secuencia simultáneamente. Fue descrita por primera vez a mediados de la década de 1980 en los promotores de genes regulados por estrógenos en el pollo, en particular el gen de la vitelogenina.

Mecanismo de acción del complejo receptor-ERE

Cuando el estradiol u otro estrógeno circulante entra en la célula, se une al receptor de estrógenos (ER), que en estado inactivo permanece asociado a proteínas de choque térmico (las llamadas HSP90). La unión del ligando provoca un cambio conformacional que libera al receptor de esas chaperonas, expone su señal de localización nuclear y le permite migrar al núcleo.

Ya dentro del núcleo, dos moléculas de receptor se agrupan formando un homodímero que reconoce la secuencia ERE y se une a ella a través de su dominio de unión al ADN, una región con dos "dedos de cinc" altamente conservada. El complejo recluta entonces una serie de coactivadores o correpresores que, a su vez, modulan la maquinaria de transcripción del gen. Si predominan los coactivadores, la ARN polimerasa inicia la síntesis de ARN mensajero y, con ello, la producción de la proteína codificada por ese gen. El resultado neto es la respuesta celular al estrógeno.

No todos los genes sensibles a estrógenos contienen un ERE clásico. Algunos se regulan por vías alternativas: el receptor puede interactuar con otros factores de transcripción (AP-1, Sp1) sin unirse directamente al ADN, o puede activar cascadas de señalización desde la membrana celular sin necesidad de entrar al núcleo. Estas rutas no genómicas amplían considerablemente el repertorio de acciones estrogénicas.

Variantes del ERE y relevancia clínica

El ERE "perfecto" (5'-GGTCAnnnTGACC-3') no siempre aparece intacto en los promotores naturales. Muchos genes responsivos a estrógenos poseen ERE imperfectos, con sustituciones en uno o varios nucleótidos, lo que modula la afinidad del receptor y, en consecuencia, la intensidad de la respuesta transcripcional. Esa variabilidad explica, en parte, por qué un mismo estrógeno circulante provoca efectos distintos en tejidos diferentes.

Desde el punto de vista clínico, la comprensión del sistema ERE ha tenido implicaciones prácticas. El tamoxifeno fue el primer modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) y su mecanismo de acción se basa precisamente en competir con el estradiol por el receptor, alterar el reclutamiento de coactivadores en los ERE y, con ello, bloquear la transcripción estrogénica en el tejido mamario. Otros SERM posteriores explotan el mismo principio con perfiles de selectividad tisular distintos.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre ERE?

Es el acrónimo del inglés estrogen response element. En español se traduce como "elemento estrogénico de respuesta" o "elemento de respuesta a estrógenos". Ambas formas son correctas y se usan indistintamente en la literatura médica en español.

¿Solo hay ERE para los estrógenos?

No. Cada gran familia de hormonas esteroideas y tiroideas dispone de su propio elemento de respuesta: los glucocorticoides tienen los GRE, los andrógenos los ARE, la testosterona actúa a través de los ARE, y las hormonas tiroideas a través de los TRE. La estructura general es parecida (repeticiones cortas separadas por un espaciador), pero la secuencia específica varía.

¿Puede un gen responder a estrógenos sin tener un ERE?

Sí. Existen vías indirectas en las que el receptor de estrógenos no se une al ADN por sí mismo, sino que interactúa con otros factores de transcripción ya anclados en el promotor. Estos mecanismos se denominan "tethering" en la literatura anglosajona y amplían el número de genes regulables por la señal estrogénica.

Referencias

1. Universidad de Barcelona, NuRCaMeIn. ER (Receptor de estrógenos).
2. Universidad Veracruzana. El papel de los estrógenos y sus receptores en la prevención y promoción de enfermedades proliferativas de la glándula prostática.
3. Real Academia Nacional de Medicina de España. Diccionario de términos médicos.
4. Wikipedia, la enciclopedia libre. Receptor de estrógeno.