Diacilglicerol (DAG)

Qué es el diacilglicerol

Desde el punto de vista químico, el diacilglicerol es un diglicérido: una molécula de glicerol con dos de sus tres grupos hidroxilo esterificados con ácidos grasos, habitualmente uno saturado en posición 1 y otro insaturado en posición 2. Esta estructura le confiere carácter marcadamente hidrófobo, de manera que la molécula queda retenida en la bicapa lipídica en lugar de difundir al citosol.

El nombre combina tres elementos: el prefijo «di», que indica dos; «acilo», el grupo funcional derivado de un ácido carboxílico tras perder su grupo hidroxilo; y «glicerol», nombre del alcohol de tres carbonos que sirve de esqueleto, procedente del griego γλυκερός (glykerós, «dulce»), en referencia al sabor característico de este compuesto. La forma abreviada DAG, del inglés diacylglycerol, se ha impuesto en la literatura biomédica y coexiste con la abreviatura DG.

En la señalización celular, la forma biológicamente relevante es el 1,2-diacilglicerol con al menos un ácido graso insaturado en la posición 2, habitualmente araquidonato. Esta preferencia estructural fue una de las primeras pistas que permitieron reconocer al DAG como una molécula señalizadora específica y no un simple producto de degradación de lípidos.

Generación del DAG en la ruta del fosfatidilinositol

El diacilglicerol de señalización procede casi por completo de la hidrólisis del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato, o PIP2. Cuando una hormona o un neurotransmisor se une a un receptor acoplado a proteína Gq, la subunidad Gα activa la fosfolipasa C beta, que rompe el enlace fosfoéster del PIP2 y libera de golpe dos moléculas señalizadoras: el inositol 1,4,5-trisfosfato, hidrosoluble, que difunde hacia el retículo endoplásmico y abre canales de calcio, y el DAG, que se queda anclado en la membrana plasmática.

La coincidencia no es casual. Una sola señal externa provoca dos efectos simultáneos, uno citosólico y otro membranario, que convergen sobre las mismas proteínas efectoras. La respuesta es rápida.

Hay una segunda vía de producción de DAG, menos rápida pero fisiológicamente importante en respuestas sostenidas: la hidrólisis de fosfatidilcolina por la fosfolipasa D, que genera ácido fosfatídico y este, a su vez, es defosforilado hasta diacilglicerol. Suele ser la ruta responsable de las señales de DAG que se prolongan más de unos pocos minutos.

Activación de la proteína quinasa C

La principal diana del DAG es la familia de la proteína quinasa C (PKC), un grupo de serina/treonina quinasas que fosforilan un abanico enorme de sustratos y regulan procesos como la proliferación, la diferenciación, la contracción del músculo liso o la exocitosis. Las isoformas se agrupan en tres subfamilias según sus cofactores: las PKC convencionales (α, βI, βII, γ), que requieren calcio y DAG; las PKC noveles (δ, ε, η, θ), que solo dependen del DAG; y las PKC atípicas (ζ, ι/λ), insensibles a ambos.

La activación se reduce, en el fondo, a un problema de reclutamiento. En reposo, la PKC está plegada sobre sí misma en el citosol y su dominio catalítico permanece oculto. Cuando el DAG aparece en la membrana, el dominio C1 de la enzima se une a él con alta afinidad, y en las isoformas clásicas el calcio liberado por el IP3 se une al dominio C2. Ambos enlaces cooperan y desplazan el segmento pseudosustrato, la enzima queda anclada a la membrana con el sitio activo accesible, y comienza a fosforilar dianas.

Este mecanismo fue identificado por Yasutomi Nishizuka y sus colaboradores en Kobe en 1979-1980. La observación de que los ésteres de forbol, potentes promotores tumorales, activaban la PKC de forma análoga al DAG (por su parecido estructural con el diacilglicerol) explicó buena parte de su capacidad carcinogénica y abrió un campo entero de investigación sobre transducción de señales.

Otras dianas y destinos del DAG

Aunque la PKC monopoliza la atención de los libros de texto, el DAG activa también otras proteínas con dominio C1: los factores de intercambio de nucleótido de guanina de la familia RasGRP, que enlazan la señal con la vía Ras-MAPK; las quinasas dependientes de DAG de la familia PKD; y algunas isoformas del canal TRPC. La misma molécula, por tanto, ramifica hacia rutas muy distintas según qué efectores tenga cerca.

El apagado de la señal corre a cargo de las diacilglicerol quinasas (DGK), diez isoenzimas en el genoma humano que fosforilan el DAG hasta ácido fosfatídico. La regulación del cociente DAG/ácido fosfatídico ha resultado ser un mecanismo relevante en linfocitos T, donde condiciona la anergia frente a la activación productiva.

Diferenciación con otras moléculas relacionadas

Triacilglicerol (triglicérido). El triglicérido tiene los tres hidroxilos del glicerol esterificados y es la forma en que se almacenan los ácidos grasos en el tejido adiposo. Carece de función señalizadora directa. El DAG aparece en el metabolismo del triglicérido como intermediario, tanto en su síntesis como en su lipólisis.

Inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3). Compañero de generación del DAG a partir del PIP2 y, sin embargo, con destino y función complementarios: el IP3 es soluble en agua, viaja hasta el retículo endoplásmico y libera calcio; el DAG se queda en la membrana. Sus acciones se coordinan en las respuestas dependientes de PKC clásica.

Ácido fosfatídico. Producto de fosforilación del DAG por las diacilglicerol quinasas. Es a su vez un mensajero lipídico que activa vías propias, entre ellas la de mTOR. La transición DAG a ácido fosfatídico funciona como interruptor entre señalizaciones distintas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra diacilglicerol?

Es un neologismo químico moderno formado por el prefijo «di» (dos), la raíz «acilo» (grupo derivado de un ácido carboxílico) y «glicerol», el alcohol trivalente del que deriva la molécula. El nombre alude directamente a la estructura: dos ácidos grasos unidos a un glicerol. La sigla DAG procede del inglés diacylglycerol y se ha convertido en el modo habitual de nombrarlo en biomedicina.

¿Es lo mismo diacilglicerol que triglicérido?

No. El triglicérido tiene tres ácidos grasos esterificados al glicerol y es la molécula de almacenamiento energético del tejido adiposo. El diacilglicerol tiene solo dos, no se almacena y actúa como intermediario metabólico y, sobre todo, como segundo mensajero lipídico en la membrana plasmática. La lipasa hormonosensible convierte triglicéridos en diacilglicerol como paso intermedio de la lipólisis, pero las funciones celulares de ambas moléculas son claramente distintas.

¿Qué activa el DAG dentro de la célula?

La diana clásica es la proteína quinasa C, especialmente sus isoformas convencionales y noveles. Además, el DAG activa los factores RasGRP, algunas quinasas de la familia PKD y ciertos canales TRPC. Con esta diversidad de dianas, una sola señal de DAG puede desencadenar en paralelo respuestas relacionadas con proliferación, secreción, contracción o migración celular.

¿Cómo se elimina el DAG cuando la señal debe apagarse?

Las diacilglicerol quinasas fosforilan el DAG hasta ácido fosfatídico y con ello terminan la señalización dependiente de PKC. Existe además una vía menor, catalizada por lipasas específicas que lo degradan hasta monoacilglicerol y ácidos grasos libres. El balance entre generación y degradación determina la duración de la señal.

¿Qué patologías se relacionan con alteraciones del DAG?

La acumulación crónica de DAG en músculo esquelético y hepatocitos se ha implicado en la resistencia a la insulina asociada a la obesidad, a través de la activación mantenida de PKC theta y epsilon, que interfieren con la señalización del receptor de insulina. En complicaciones de la diabetes de larga evolución, especialmente retinopatía y nefropatía, se ha documentado una hiperactivación de la vía DAG-PKC beta inducida por hiperglucemia. Alteraciones en la ruta del PIP2-DAG-PKC aparecen también en distintos tumores y en enfermedades cardiovasculares.

Referencias

1. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Signaling through G-Protein-Linked Cell-Surface Receptors. Molecular Biology of the Cell, 4th edition. NCBI Bookshelf.
2. Weis WI, Kobilka BK. Biochemistry, G Protein Coupled Receptors. StatPearls, NCBI Bookshelf.
3. Simoni RD, Hill RL, Vaughan M. Yasutomi Nishizuka's Discovery of Protein Kinase C. Journal of Biological Chemistry.
4. Real Academia Española. Glicerol. Diccionario de la lengua española.