CRM

Qué es el CRM en genética e inmunología

Cuando un gen experimenta una mutación puntual, el resultado puede ser muy variable. En un extremo están las mutaciones que destruyen por completo la proteína: no se produce nada, o lo que se produce se degrada antes de alcanzar un plegamiento reconocible. En el otro extremo, ciertas mutaciones alteran la función enzimática o receptora de la proteína sin modificar sustancialmente su forma tridimensional. En este segundo caso, la proteína mutante sigue presentando los mismos epítopos (las regiones que los anticuerpos reconocen) que la proteína salvaje, aunque ya no funcione correctamente. Ese producto defectuoso pero inmunológicamente reconocible es lo que se denomina CRM.

El concepto nació en los años sesenta del siglo XX, cuando varios grupos de investigación observaron que mutantes bacterianos incapaces de producir una enzima activa seguían generando una proteína detectable por técnicas inmunológicas. El término se generalizó al estudio de la toxina diftérica, donde adquirió una relevancia práctica enorme.

Clasificación CRM positivo y CRM negativo

En la práctica clínica y de laboratorio, las mutaciones se clasifican a menudo como CRM+ o CRM-. Una mutación CRM+ produce una proteína detectable mediante anticuerpos contra la proteína normal, lo que indica que la estructura tridimensional se ha conservado en buena medida. Una mutación CRM- no produce proteína detectable: o bien no se sintetiza, o bien el producto es tan aberrante que los anticuerpos no lo reconocen.

Esta distinción tiene implicaciones clínicas. En la hemofilia, por ejemplo, los pacientes CRM+ producen un factor de coagulación inmunológicamente presente pero funcionalmente inactivo, mientras que los CRM- carecen por completo de él. La diferencia afecta al riesgo de desarrollar inhibidores (anticuerpos neutralizantes) tras recibir terapia sustitutiva, porque el sistema inmunitario de un paciente CRM+ ya ha estado expuesto a una proteína con epítopos similares.

El caso particular del CRM197

De entre todos los CRM descritos, el CRM197 es, con diferencia, el de mayor repercusión práctica en la medicina actual. Se trata de una variante no tóxica de la toxina diftérica producida por una cepa mutante de Corynebacterium diphtheriae. En 1972, Uchida y colaboradores identificaron esta proteína, que conserva la estructura antigénica de la toxina original (es reconocida por los anticuerpos antidiftéricos) pero ha perdido su capacidad tóxica por una única sustitución aminoacídica.

Esa combinación de inocuidad y capacidad inmunogénica convirtió al CRM197 en una herramienta idónea para la fabricación de vacunas conjugadas. Los polisacáridos capsulares de bacterias como el neumococo o el meningococo son malos inmunógenos por sí solos, especialmente en lactantes. Al conjugarlos químicamente con el CRM197, se consigue que el sistema inmunitario genere una respuesta robusta y duradera. Varias de las vacunas conjugadas más utilizadas en los calendarios vacunales de todo el mundo emplean CRM197 como proteína transportadora.

Preguntas frecuentes

¿Qué significan las siglas CRM?

Cross-reacting material, literalmente "material de reacción cruzada". El nombre alude a que la proteína mutante reacciona de forma cruzada con los anticuerpos generados contra la proteína normal, es decir, comparte con ella los determinantes antigénicos que esos anticuerpos reconocen.

¿El CRM197 es una toxina?

No. Aunque procede de una mutación en el gen de la toxina diftérica, el CRM197 carece de actividad tóxica. Esa fue precisamente la propiedad que lo hizo útil: conserva la inmunogenicidad de la toxina (induce anticuerpos protectores contra la difteria) sin los riesgos de la molécula original.

¿Tiene relación el concepto de CRM con la reacción cruzada inmunológica?

Sí, directa. La reacción cruzada es el fenómeno por el cual un anticuerpo reconoce un antígeno distinto de aquel que originó su producción, debido a similitudes en los epítopos. En el caso del CRM, el anticuerpo generado contra la proteína normal reconoce también a la proteína mutante porque, pese a la mutación, los epítopos se han preservado.

Referencias

1. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Genes.
2. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). ¿Qué es un cromosoma?.
3. Malito E et al. Cross reacting material (CRM197) as a carrier protein for carbohydrate conjugate vaccines. Vaccine, 2022.
4. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Genética.