Compensación de dosis

Qué es la compensación de dosis génica

El problema es sencillo de formular: las mujeres poseen dos copias del cromosoma X y los varones solo una. Sin un mecanismo corrector, las células femeninas producirían el doble de proteínas codificadas por ese cromosoma, con consecuencias potencialmente letales para el desarrollo. La compensación de dosis resuelve esa asimetría. No es exclusiva de los mamíferos: la Drosophila opta por la estrategia inversa (duplicar la expresión del único X del macho) y Caenorhabditis elegans reduce a la mitad la expresión de ambos X en los hermafroditas. La solución varía; el problema evolutivo es el mismo.

En 1949, Murray Barr y Ewart Bertram observaron en las neuronas de gatas hembras una masa de cromatina condensada que no aparecía en los machos. Aquella estructura, bautizada como corpúsculo de Barr, resultó ser el cromosoma X silenciado. No fue hasta 1961 cuando Mary Lyon, trabajando con ratones de pelaje moteado, formuló la hipótesis que lleva su nombre: en cada célula somática femenina, uno de los dos cromosomas X se inactiva al azar durante las primeras fases del desarrollo embrionario, y esa inactivación se transmite clonalmente a todas las células hijas.

Mecanismo molecular de la inactivación

El proceso se gobierna desde una región del propio cromosoma X denominada centro de inactivación (XIC). Dentro de ella reside el gen XIST, que produce un ARN largo no codificante. Ese ARN recubre en cis el cromosoma del que se ha transcrito, reclutando complejos proteicos que condensan la cromatina, la metilan e instalan marcas epigenéticas de silenciamiento. El resultado es un cromosoma compactado, transcripcionalmente inerte en la mayor parte de sus genes, visible al microscopio como corpúsculo de Barr.

Un dato que suele pasar inadvertido: la inactivación no es absoluta. Se calcula que entre un 15 % y un 25 % de los genes del X inactivado escapan al silenciamiento y se expresan desde ambos cromosomas. Esos genes que "escapan" tienden a localizarse en las regiones pseudoautosómicas, situadas en los extremos del cromosoma, donde X e Y comparten secuencias homólogas. Esa expresión bialélica parcial contribuye a explicar por qué las aneuploidías del X (síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter) producen fenotipo clínico a pesar de que los cromosomas X supernumerarios se inactiven.

Consecuencias del silenciamiento aleatorio

Puesto que la elección del cromosoma X que se inactiva es aleatoria en cada célula, las mujeres son mosaicos funcionales para los genes ligados al X. Cada célula expresa solo una de las dos copias, y la proporción no tiene por qué ser 50/50. A veces, por puro azar o por selección celular posterior, la inactivación se sesga: un alelo queda silenciado en la mayoría de las células y el otro se expresa preferentemente. Se habla entonces de inactivación sesgada o lionización desfavorable.

Ese sesgo puede tener repercusiones clínicas. Una mujer portadora de una mutación ligada al X (hemofilia A, por ejemplo) habitualmente no presenta la enfermedad porque su otro alelo, sano, se expresa en un número suficiente de células. Si la inactivación se sesga de manera que el alelo sano queda mayoritariamente silenciado, la portadora puede manifestar grados variables del trastorno. Mary Lyon anticipó esta posibilidad en su artículo de 1961, y hoy la genética clínica la confirma con regularidad.

Preguntas frecuentes

¿La compensación de dosis es lo mismo que la lionización?

No exactamente. La compensación de dosis es el concepto general: igualar la expresión génica del cromosoma X entre sexos. La lionización (nombre derivado de Mary Lyon) es el mecanismo concreto que emplean los mamíferos para lograrlo, es decir, la inactivación aleatoria de uno de los dos cromosomas X. Otros organismos resuelven el mismo problema por vías distintas.

¿Qué es el corpúsculo de Barr?

Es la masa de cromatina condensada que corresponde al cromosoma X inactivado, visible al microscopio en células en interfase. Murray Barr lo describió en 1949 en neuronas de gata. En condiciones normales, las células femeninas (XX) muestran un corpúsculo de Barr y las masculinas (XY), ninguno. Si existen cromosomas X adicionales, como en el síndrome de Klinefelter (XXY), aparece un corpúsculo.

¿Por qué las gatas calicó tienen manchas de distintos colores?

Porque el gen del color del pelaje está ligado al X. Cada célula de la piel expresa solo uno de los dos alelos (naranja o negro, por ejemplo), según cuál de los dos cromosomas X se haya inactivado. El resultado es un mosaico visible de parches de distinto color, y fue precisamente esa observación la que llevó a Mary Lyon a formular su hipótesis.

Referencias

1. MedlinePlus. ¿Cuáles son las diferentes formas en las que una afección genética pueda ser heredada?.
2. Actualidad Médica. Mecanismos de inactivación del cromosoma X. Implicaciones y consecuencias clínicas.
3. Manual MSD (versión para profesionales). Generalidades sobre las anomalías cromosómicas.
4. RAE. Compensación.