Captopril

Qué es el captopril

El captopril no necesita activarse en el hígado para ejercer su efecto, algo que sí requieren otros miembros de su familia como el enalapril o el ramipril. Llega activo desde la primera toma. El grupo sulfhidrilo que incorpora en su estructura le da nombre: "capto" alude precisamente a ese grupo mercapto, y "-pril" es la terminación que la Denominación Común Internacional reserva a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Su absorción oral es rápida, en torno al 75 % de la cantidad administrada, aunque los alimentos la reducen de forma notable. Alcanza concentraciones máximas en plasma en poco más de una hora, y su vida media de eliminación apenas supera las dos horas: una duración de acción breve si se compara con la de otros IECA posteriores, diseñados precisamente para prolongarla. Esa cinética corta obligó, en su formulación original, a repartir la administración a lo largo del día, un inconveniente que impulsó el desarrollo de moléculas de acción más prolongada dentro de la misma familia.

Un fármaco diseñado, no descubierto por azar

La historia del captopril arranca en el veneno de la Bothrops jararaca, una víbora sudamericana cuya mordedura provoca una caída brusca de la presión arterial. En los años sesenta, el investigador brasileño Sergio Ferreira aisló del veneno una familia de péptidos capaces de potenciar la bradicinina, y ese hallazgo condujo hasta un nonapéptido, la teprotida, con capacidad de inhibir la enzima convertidora de angiotensina. La teprotida funcionaba, pero solo por vía intravenosa: los péptidos se degradan en el tubo digestivo antes de poder absorberse.

En el Instituto Squibb, Miguel Ondetti, David Cushman y Bernard Rubin se propusieron sustituir aquel péptido por una molécula pequeña, estable y activa por boca. Para orientar el diseño recurrieron a una analogía: un compuesto conocido por inhibir una enzima emparentada, la carboxipeptidasa A, ofrecía pistas sobre qué grupo químico podía unirse con fuerza al ion de zinc del centro activo. Sustituyeron ese grupo por uno sulfhidrilo, y el resultado fue el captopril. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos lo aprobó en 1981, y el episodio se cita a menudo como el primer caso de diseño racional de un fármaco: la estructura se construyó a partir del conocimiento de la diana, no al revés. En 1999, Ondetti y Cushman recibieron el premio Lasker de investigación médica clínica por ese trabajo.

Preguntas frecuentes

¿Es el captopril un profármaco?

No. Es activo por sí mismo desde el momento de la absorción, sin necesidad de transformarse en el hígado ni en ningún otro tejido.

¿Qué diferencia al captopril de otros IECA en su estructura?

El grupo funcional que se une al zinc del centro activo de la enzima. El captopril emplea un grupo sulfhidrilo, mientras que el enalapril, el lisinopril o el ramipril incorporan un grupo carboxilo, una modificación que llegó después buscando mayor duración de acción. El lisinopril comparte con el captopril el rasgo de no necesitar transformación previa, aunque su grupo de unión al zinc sea distinto.

¿Conocían la estructura de la enzima cuando diseñaron el captopril?

No, y ese es quizá el detalle más llamativo de la historia. La estructura tridimensional de la enzima convertidora de angiotensina no se resolvería hasta más de dos décadas después. Ondetti y Cushman trabajaron por analogía, apoyándose en lo que ya se sabía sobre otra enzima de mecanismo similar, la carboxipeptidasa A, cuya estructura sí se conocía. Razonaron que si un compuesto concreto era capaz de inhibir esa enzima emparentada, una molécula con un diseño equivalente podría hacer lo mismo con la enzima convertidora de angiotensina. La apuesta funcionó. El caso se convirtió, con el tiempo, en un ejemplo de manual sobre cómo inferir el diseño de un fármaco a partir del conocimiento indirecto de su diana, mucho antes de que la biología estructural computacional hiciera ese camino habitual.

¿Sigue empleándose en la práctica actual?

Sí, aunque los IECA de acción más prolongada lo han desplazado como primera opción en el tratamiento crónico de la hipertensión. Su vida media corta obligaba a varias administraciones diarias, algo que el enalapril, aprobado en 1985, ya no necesitaba. Aun así, ese inicio de acción rápido mantiene interés en situaciones puntuales.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Captopril.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS, CIMA). Ficha técnica de captopril.
3. Herman LL, Padala SA, Ahmed I, Bashir K. Captopril. StatPearls (NCBI/NIH).
4. The Lasker Foundation. ACE inhibitors for treating hypertension. Premio Lasker 1999.