Alu

Qué es un elemento Alu

Un elemento Alu es un fragmento de ADN de unas 300 bases, con estructura dimérica: dos monómeros similares pero no idénticos, unidos por un tracto rico en adenina y rematados por una cola poli(A) en el extremo 3'. Ambos monómeros derivan del gen que codifica el ARN 7SL, un componente de la partícula de reconocimiento de señal (SRP), una maquinaria citoplasmática conservada en células eucariotas. Esa ascendencia explica que el monómero izquierdo conserve las cajas A y B del promotor interno reconocido por la ARN polimerasa III, la enzima que transcribe el elemento.

El nombre procede de la endonucleasa de restricción AluI, aislada de la bacteria Arthrobacter luteus. En 1979, Mary Houck, Francis Rinehart y Carl Schmid, en la Universidad de California, purificaron fragmentos repetitivos de 300 bases del ADN placentario humano y comprobaron que al menos la mitad compartían un sitio de corte para AluI en la secuencia AGCT, localizado a 170 bases de un extremo. Dedujeron que pertenecían a una misma familia y las bautizaron con el nombre de la enzima. La nomenclatura sigue la convención de la biología molecular de restricción: «A» por Arthrobacter, «lu» por luteus.

Retrotransposición y amplificación en el genoma

Los elementos Alu no codifican proteínas propias y dependen para su movilización de la maquinaria de otro retrotransposón, el LINE-1 (L1). El proceso es una retrotransposición no autónoma: la ARN polimerasa III transcribe el elemento Alu en una molécula de ARN, esa copia se exporta al citoplasma y allí secuestra la transcriptasa inversa y la endonucleasa codificadas por la fase de lectura abierta ORF2 del LINE-1. El resultado es una nueva copia de ADN que se inserta en otro punto del genoma flanqueada por duplicaciones cortas del sitio diana. Se calcula que en la actualidad se produce una nueva inserción germinativa de un Alu por cada 20 nacimientos.

A lo largo de unos 65 millones de años de evolución de los primates, esas inserciones sucesivas han generado al menos 14 subfamilias reconocibles. Las más antiguas (AluJ) datan de la divergencia temprana del orden y están inactivas. Las intermedias (AluS) conservan cierta capacidad, y las más recientes (AluY), algunas de las cuales son polimórficas entre poblaciones humanas, siguen insertándose en nuevos loci. Ese polimorfismo de inserción (la presencia o ausencia de un Alu concreto en un sitio genómico dado) resulta útil como marcador en estudios de genética de poblaciones, porque cada inserción es un evento único e irreversible.

Relevancia en patología humana

Los elementos Alu pueden causar enfermedad por dos vías principales. La primera es la mutagénesis insercional directa: si un Alu se inserta dentro de un exón o de una señal de procesamiento del ARN mensajero, puede anular la función de un gen. Se han documentado inserciones responsables de hemofilia A (en el gen F8), neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) y poliposis adenomatosa familiar (APC), entre otras. Se estima que este mecanismo explica alrededor del 0,1 % de las enfermedades genéticas humanas.

Hay un segundo mecanismo, cuantitativamente más frecuente: la recombinación homóloga no alélica entre copias de Alu situadas en el mismo cromosoma o en cromosomas homólogos. Como la identidad media entre copias ronda el 71 %, el entrecruzamiento desigual genera deleciones, duplicaciones o reordenamientos cromosómicos. Se han descrito más de treinta enfermedades hereditarias y dieciséis tipos de cáncer asociados a recombinaciones Alu-Alu. El número sigue creciendo con la mejora de las técnicas de secuenciación de nueva generación, que permiten detectar inserciones que los métodos clásicos pasaban por alto.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman «elementos Alu»?

El nombre viene de la endonucleasa de restricción AluI, obtenida de Arthrobacter luteus. En 1979, Houck, Rinehart y Schmid descubrieron que estas secuencias repetitivas compartían un sitio de corte para esa enzima, y adoptaron su nombre para designar a toda la familia.

¿Son exclusivos de los seres humanos?

No. Los elementos Alu son propios de los primates. Se encuentran en simios, monos del Viejo y del Nuevo Mundo y prosimios, aunque el número de copias y las subfamilias activas varían de un linaje a otro. Otros mamíferos poseen sus propias familias de SINE, pero no Alu.

¿Tienen alguna función conocida o son solo ADN parásito?

Durante décadas se los consideró «ADN egoísta» sin función para el organismo. Esa visión se ha matizado. Hay indicios de que algunas inserciones Alu participan en la regulación de la expresión génica, aportan nuevos sitios de unión para factores de transcripción y contribuyen a la diversificación del procesamiento alternativo del ARN mensajero. También se ha implicado su transcripción en la respuesta inmunitaria innata frente a determinados virus. La idea actual es que la mayoría de las copias son inertes, pero una fracción ha sido cooptada por el genoma hospedador.

¿Qué relación tienen con las mutaciones hereditarias?

Doble. Pueden causar mutación por inserción directa dentro de un gen, y también por recombinación entre dos copias de Alu próximas que genere deleciones o duplicaciones de segmentos cromosómicos. La frecuencia combinada de ambos mecanismos se sitúa en torno al 0,3-0,4 % de todas las enfermedades genéticas conocidas.

Referencias

1. Deininger PL, Batzer MA. Alu repeats and human disease. Mol Genet Metab. 1999;67(3):183-193. National Library of Medicine (NIH).
2. Stenz L et al. The L1-dependant and Pol III transcribed Alu retrotransposon, from its discovery to innate immunity. Mol Biol Rep. 2021;48(3):2831-2840. National Library of Medicine (NIH).
3. Deininger P. Alu elements: know the SINEs. Genome Biol. 2011;12(12):236.
4. Kim S et al. Structural Variation of Alu Element and Human Disease. Genomics Inform. 2016;14(3):70-77. Korea Genome Organization.