Acrodisostosis

Qué es la acrodisostosis

Se trata de una displasia ósea primaria del grupo acromélico, lo que significa que la alteración predomina en los segmentos más distales de las extremidades. Los metacarpianos, los metatarsianos y las falanges presentan un acortamiento y una malformación llamativos ya desde el nacimiento, acompañados de una maduración ósea acelerada que suele detectarse en las primeras radiografías.

El nombre combina tres raíces griegas: ἄκρος (ákros, 'extremo', 'punta'), δυσ- (dys-, 'anómalo', 'defectuoso') y ὀστέον (ostéon, 'hueso'), con el sufijo -ωσις (-osis) que indica proceso o estado. La denominación refleja con bastante exactitud la naturaleza del trastorno: una formación ósea anómala localizada en las porciones distales del esqueleto. Pierre Maroteaux y Patrick Malamut acuñaron el término en 1968 al describir los primeros casos, y en 1971 Mace Robinow y colaboradores lo consolidaron como entidad clínica independiente.

Junto a las anomalías esqueléticas, la facies es bastante reconocible: cara ancha, puente nasal plano con nariz pequeña y respingona, boca entreabierta y prognatismo mandibular. Cerca del 90 % de los pacientes presentan cierto grado de discapacidad intelectual, y la talla baja es prácticamente constante en la edad adulta. La enfermedad se conoce también como síndrome de Arkless-Graham o síndrome de Maroteaux-Malamut.

Bases genéticas y vía del AMPc

La acrodisostosis se hereda con patrón autosómico dominante, pero la inmensa mayoría de los casos son esporádicos, fruto de mutaciones nuevas (de novo). Se ha observado un riesgo ligeramente mayor cuando el padre tiene edad avanzada en el momento de la concepción, un hallazgo coherente con el aumento de mutaciones puntuales en la espermatogénesis conforme avanza la edad paterna.

Hasta la fecha se han identificado dos genes responsables, ambos implicados en la señalización intracelular del AMP cíclico (AMPc). El tipo 1 (OMIM 101800) se debe a mutaciones en PRKAR1A, que codifica la subunidad reguladora tipo I-alfa de la proteína quinasa A. El tipo 2 (OMIM 614613) obedece a mutaciones en PDE4D, gen que codifica una fosfodiesterasa encargada de degradar el AMPc. En ambos casos, el resultado es una alteración del mismo eje de señalización, lo cual explica el solapamiento fenotípico entre los dos subtipos.

Existen, no obstante, diferencias apreciables. Los pacientes con mutaciones en PRKAR1A suelen mostrar resistencia hormonal (sobre todo a la hormona paratiroidea y a la tirotropina), intelecto conservado con mayor frecuencia y rasgos faciales menos pronunciados. En el tipo 2 la disostosis facial es más evidente y la discapacidad intelectual tiende a ser más marcada, mientras que la resistencia hormonal no siempre está presente. Son dos caminos genéticos que convergen en un fenotipo parecido, pero no idéntico.

Diferenciación con la osteodistrofia hereditaria de Albright

La entidad con la que más frecuentemente se confunde la acrodisostosis es la osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA), también llamada pseudohipoparatiroidismo tipo Ia. Las dos comparten braquidactilia, talla baja, cara redondeada y resistencia a la hormona paratiroidea, lo que hace que el diagnóstico diferencial pueda resultar complicado si no se dispone de estudio genético.

En la OHA, el gen implicado es GNAS, que codifica la subunidad alfa de la proteína G estimuladora. Comparten, por tanto, una alteración funcional del mismo eje AMPc, aunque a niveles distintos de la cascada. En la práctica, lo que suele orientar hacia acrodisostosis es la gravedad de la braquidactilia (generalmente mayor que en la OHA), la hipoplasia nasal marcada y la maduración ósea avanzada ya en los primeros meses de vida. El estudio molecular confirma el diagnóstico y permite, además, anticipar el patrón de resistencia hormonal esperable según el gen afectado.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre acrodisostosis?

Del griego ἄκρος ('extremo'), δυσ- ('anómalo') y ὀστέον ('hueso'). Significa, literalmente, osificación defectuosa de las extremidades. Lo introdujeron en 1968 los médicos franceses Pierre Maroteaux y Patrick Malamut para describir a un grupo de pacientes con manos y pies muy cortos, rasgos faciales peculiares y edad ósea adelantada.

¿Es hereditaria?

Sí, sigue un patrón autosómico dominante: basta una copia alterada del gen para que se manifieste la enfermedad. Pero la gran mayoría de los casos se producen por mutaciones espontáneas, sin que existan antecedentes familiares. Si uno de los progenitores está afectado, la probabilidad de transmitirla a cada hijo es del 50 %.

¿Es lo mismo que la osteodistrofia de Albright?

No, aunque se parecen bastante. Ambas cursan con braquidactilia, talla baja y resistencia a ciertas hormonas, y las dos afectan a la misma vía de señalización del AMPc. La diferencia está en el gen implicado: GNAS en la osteodistrofia de Albright, PRKAR1A o PDE4D en la acrodisostosis. El estudio genético es lo que zanja la cuestión.

¿Cuántos casos se conocen?

Menos de un centenar recogidos en la literatura médica hasta la fecha. La prevalencia exacta se desconoce, y Orphanet la clasifica como enfermedad de prevalencia desconocida (ORPHA:950). Es posible que algunos casos leves o parciales hayan pasado inadvertidos, pero sigue siendo una entidad excepcional.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Acrodisostosis.
2. Orphanet. Acrodisostosis (ORPHA:950).
3. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD/NIH). Acrodysostosis.
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Acrodysostosis 1 with or without hormone resistance (101800).