Osteodistrofia hereditaria de Albright

Qué es la osteodistrofia hereditaria de Albright

El nombre no describe el mecanismo de la enfermedad, sino a quien la describió por primera vez. Fuller Albright (1900-1969), endocrinólogo del Massachusetts General Hospital, documentó en 1942 un grupo de pacientes con niveles bajos de calcio y un aspecto físico particular que no respondían a la hormona paratiroidea a pesar de producirla en cantidad normal. Al cuadro lo llamó pseudohipoparatiroidismo. Diez años después describió una variante con el mismo fenotipo óseo pero sin resistencia hormonal alguna: el pseudopseudohipoparatiroidismo, un nombre tan enrevesado como revelador de lo desconcertante que resultaba entonces el hallazgo.

Mecanismo: el gen GNAS y la impronta genómica

El gen GNAS codifica la subunidad alfa de una proteína G estimuladora (Gsα), necesaria para que numerosas hormonas transmitan su señal dentro de la célula. En la mayoría de los tejidos, GNAS se expresa desde las dos copias heredadas, la materna y la paterna. Pero en unos pocos órganos (el túbulo renal, la tiroides, las gónadas, la hipófisis) solo funciona la copia materna; la paterna permanece silenciada por un mecanismo llamado impronta genómica.

Esa particularidad explica por qué el mismo defecto genético produce cuadros tan distintos según su origen. Si la mutación se hereda de la madre, esos tejidos improntados se quedan sin ninguna copia funcional del gen, y aparece resistencia a la PTH y, con frecuencia, a la hormona tiroidea y a las gonadotropinas. Si se hereda del padre, la copia materna sigue activa en esos mismos órganos y la función hormonal se conserva; solo se manifiesta el déficit de la proteína en los tejidos donde ambas copias trabajan por igual, lo que basta para producir el fenotipo óseo y cutáneo característico, sin ninguna alteración hormonal.

Clasificación

Cuando la mutación materna provoca el fenotipo completo (talla baja, braquidactilia, osificaciones bajo la piel) junto con resistencia a la PTH y a otras hormonas, se habla de pseudohipoparatiroidismo tipo 1A. Existe una variante bioquímicamente distinta pero clínicamente casi idéntica, el tipo 1C, en la que los ensayos de laboratorio muestran una actividad de Gsα aparentemente normal. La forma sin resistencia hormonal, ligada a la herencia paterna, es el pseudopseudohipoparatiroidismo. En su extremo más grave, cuando la osificación bajo la piel se extiende al músculo y al tejido conectivo profundo, se reserva un nombre propio: heteroplasia ósea progresiva.

Conviene no confundir estas formas con el pseudohipoparatiroidismo tipo 1B, que también cursa con resistencia a la PTH pero carece del fenotipo óseo de Albright y obedece a un defecto distinto, de metilación del propio GNAS.

Diferenciación con la osteodistrofia renal

Ambas comparten palabra y, hasta cierto punto, algunos rasgos radiológicos del hueso, pero poco más. La osteodistrofia renal se adquiere, aparece a cualquier edad y depende de una enfermedad de los riñones; la de Albright está presente desde la concepción, se manifiesta ya en la infancia y no guarda relación alguna con la función renal. Confundir una entidad con la otra por la similitud del nombre lleva a un estudio diagnóstico equivocado.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la resistencia hormonal depende de qué progenitor transmite la mutación?

Porque el gen GNAS solo se expresa desde la copia materna en ciertos tejidos hormonales. Heredar la mutación de la madre deja esos tejidos sin ninguna copia funcional; heredarla del padre no, porque la copia materna sigue intacta.

¿Es lo mismo que el pseudohipoparatiroidismo?

Prácticamente sí, aunque conviene precisar los términos. "Osteodistrofia hereditaria de Albright" nombra el fenotipo físico (talla, cara, dedos); "pseudohipoparatiroidismo" añade la resistencia hormonal cuando existe. Una persona puede tener el fenotipo de Albright sin ser resistente a ninguna hormona.

¿Es una enfermedad frecuente?

No. Las estimaciones del conjunto del pseudohipoparatiroidismo oscilan entre 0,3 y 1,1 casos por cada 100.000 habitantes, según la región estudiada. Es, por tanto, una enfermedad rara.

¿En qué se diferencia de la osteodistrofia renal, más allá del nombre?

En el origen. Una es genética y acompaña a la persona desde el nacimiento; la otra se adquiere como consecuencia de una insuficiencia renal y puede aparecer a cualquier edad adulta.

Referencias

1. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD), NIH. Pseudohipoparatiroidismo.
2. Lemos MC, Thakker RV. GNAS Mutations in Pseudohypoparathyroidism Type 1a and Related Disorders. Human Mutation, 2014.
3. Kleeman CR, Levine BS, Felsenfeld AJ. Fuller Albright: the consummate clinical investigator. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2009.
4. Tami L et al. Ostéodystrophie héréditaire d'Albright: à propos d'une observation. Pan African Medical Journal, 2019.
5. Office québécois de la langue française. Vitrine linguistique: ostéodystrophie héréditaire d'Albright.