Fluconazol

Qué es el fluconazol

El fluconazol es un derivado bis-triazólico: su molécula incorpora dos anillos de triazol, un rasgo que lo separa de los azoles previos como el ketoconazol o el clotrimazol, construidos sobre un anillo de imidazol. Ese cambio estructural, que parece menor, tuvo consecuencias prácticas grandes. El fármaco resiste mejor el metabolismo hepático de primer paso, se disuelve bien en agua y se absorbe de forma predecible cuando se toma por boca, con una biodisponibilidad oral superior al 90 %. Su vida media ronda las 30 horas, lo que permite pautas de una sola toma diaria.

Es un antifúngico de acción sistémica. A diferencia de los azoles tópicos, que se aplican sobre la piel o las mucosas, el fluconazol se distribuye por todo el organismo y alcanza concentraciones útiles en tejidos de difícil acceso. Penetra en el líquido cefalorraquídeo, una propiedad que explica su papel en las infecciones fúngicas del sistema nervioso central. Existe en formulación oral e intravenosa, con equivalencia entre ambas vías.

Cómo interfiere en la membrana del hongo

El blanco del fluconazol es una enzima fúngica llamada lanosterol 14-alfa-desmetilasa, dependiente del citocromo P450. Esta enzima cataliza un paso de la ruta que transforma el lanosterol en ergosterol, el componente que la levadura y otros hongos usan para dar fluidez e integridad a su membrana. Al inhibirla, el fármaco corta el suministro de ergosterol y provoca la acumulación de esteroles metilados anómalos. La membrana resultante es inestable y demasiado permeable: pierde componentes internos y no consigue reparar el daño. El crecimiento se detiene.

Frente a la mayoría de las levaduras el efecto es fungistático, es decir, frena la multiplicación sin destruir directamente al hongo, de modo que la resolución final depende también de las defensas del paciente. La selectividad es la clave de su tolerabilidad: el fluconazol inhibe con mucha mayor fuerza el citocromo P450 fúngico que los sistemas P450 de las células humanas. Esa diferencia de afinidad es la que separa una acción antifúngica útil de una toxicidad generalizada.

Espectro de actividad

El fluconazol es activo frente a buena parte de las especies de Candida, en particular Candida albicans, y frente a Cryptococcus neoformans, el hongo responsable de la meningitis criptocócica. También muestra actividad frente a dermatofitos y frente a hongos endémicos como Histoplasma, Blastomyces y Coccidioides. Su espectro tiene límites conocidos. Algunas especies presentan resistencia natural o adquirida: Candida krusei es intrínsecamente resistente y una parte de las cepas de Candida glabrata responde mal. Aspergillus queda fuera de su alcance. La resistencia, más frecuente en pacientes con inmunodepresión y exposiciones repetidas, se debe sobre todo a mutaciones en la enzima diana y a bombas que expulsan el fármaco fuera de la célula fúngica.

Preguntas frecuentes

¿En qué se diferencia el fluconazol de otros azoles?

En su estructura y en su comportamiento. Los azoles más antiguos se construyen sobre un anillo de imidazol y se emplean sobre todo por vía tópica. El fluconazol, con dos anillos de triazol, se absorbe muy bien por boca, se reparte por todo el cuerpo y llega al líquido que rodea el cerebro. Esa combinación amplió el uso de los azoles al tratamiento de infecciones profundas.

¿El fluconazol mata al hongo o solo frena su crecimiento?

Frente a las levaduras suele comportarse como fungistático: detiene la multiplicación sin eliminarlas de forma directa. Por eso el resultado del tratamiento depende en parte del sistema inmunitario del paciente. A concentraciones altas y frente a determinados hongos puede llegar a tener efecto fungicida.

¿Por qué es tan selectivo y bien tolerado?

Porque bloquea con mucha más intensidad la enzima del citocromo P450 del hongo que las enzimas equivalentes de las células humanas. Fue precisamente ese perfil, buscado por sus desarrolladores en los años ochenta, lo que motivó su diseño: un antifúngico sistémico más seguro que las opciones disponibles entonces. La FDA lo aprobó en 1990.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Fluconazol.
2. Asociación Española de Pediatría. Fluconazol (Pediamécum).
3. Organización Mundial de la Salud. Fluconazole (ATC/DDD Index, J02AC01).
4. National Center for Biotechnology Information (NIH). Mechanism of action of fluconazole.