Vorinostat

Qué es el vorinostat

El vorinostat pertenece al grupo de los ácidos hidroxámicos, moléculas que comparten un grupo funcional capaz de quelatar el ion zinc presente en el sitio catalítico de las HDAC. Esa unión bloquea la enzima. Las HDAC que inhibe con mayor potencia son la HDAC1, HDAC2 y HDAC3 (de clase I) y la HDAC6 (de clase II), todas a concentraciones nanomolares.

¿Para qué sirven las HDAC en condiciones normales? Las histonas, proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN para formar la cromatina, llevan grupos acetilo en ciertos residuos de lisina. Cuando una histona acetiltransferasa añade acetilos, la cromatina se relaja y los genes se transcriben con mayor facilidad. Las HDAC retiran esos acetilos: compactan la cromatina y silencian genes. En algunas células tumorales, la actividad HDAC está desproporcionadamente elevada, lo que contribuye a reprimir genes supresores de tumores y genes reguladores de la apoptosis.

Acetilación, expresión génica y muerte celular

Al inhibir las HDAC, el vorinostat provoca una acumulación de histonas acetiladas. La consecuencia inmediata es que regiones de la cromatina antes silenciadas pasan a ser accesibles para la maquinaria de transcripción. No todos los genes reactivados tienen la misma relevancia, pero entre ellos figuran reguladores del ciclo celular (como p21) y mediadores de apoptosis. La célula tumoral, enfrentada a señales contradictorias que antes tenía silenciadas, termina deteniendo su proliferación o entrando en muerte programada.

Conviene precisar algo. El efecto del vorinostat no se limita a las histonas: también modifica la acetilación de proteínas no histonas, incluidos factores de transcripción y chaperonas. Esta acción más amplia podría explicar parte de su actividad antitumoral, pero también complica la comprensión de su mecanismo. No es un fármaco de diana única en sentido estricto.

La biodisponibilidad oral es modesta y la vida media plasmática ronda las dos horas. El metabolismo ocurre por hidrólisis del enlace carboxamida terminal y por glucuronidación.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa SAHA?

SAHA es el acrónimo de suberoylanilide hydroxamic acid, la denominación química del vorinostat en inglés. El nombre procede de su estructura molecular: un ácido hidroxámico unido a un grupo anilida a través de una cadena de ocho carbonos (suberoilo). No tiene raíces griegas ni latinas con significado médico propio.

¿Se usa en otros tipos de cáncer además del linfoma cutáneo de células T?

La autorización regulatoria se limita al linfoma cutáneo de células T que ha progresado tras al menos dos líneas de tratamiento previas. Se ha investigado en combinación con otros fármacos para neoplasias hematológicas y tumores sólidos, pero hasta la fecha ninguna de esas indicaciones adicionales ha obtenido aprobación formal.

¿Qué relación tiene con la epigenética?

Directa. El vorinostat es un fármaco epigenético: no altera la secuencia del ADN, sino su grado de accesibilidad. La acetilación de histonas que preserva el vorinostat al inhibir las HDAC modifica qué genes se expresan y cuáles permanecen silenciados, sin tocar ni una sola base del código genético. Este principio es la base de la terapia epigenética del cáncer, un campo que ha crecido considerablemente desde que el vorinostat abrió la puerta en 2006.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de vorinostat - Diccionario de cáncer del NCI.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Linfoma cutáneo de células T.
3. MedlinePlus (NIH). Linfoma.
4. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Vorinostat - StatPearls.