Vismodegib

Qué es el vismodegib

El carcinoma basocelular representa aproximadamente el 80 % de los tumores cutáneos no melanoma. La gran mayoría se resuelve con cirugía, pero existe un pequeño porcentaje de casos (en torno al 0,6-0,8 %) en los que el tumor alcanza un grado de extensión local que impide la resección quirúrgica, o bien se presenta con metástasis a distancia. Para estas situaciones no existía hasta hace poco más de una década ninguna opción farmacológica sistémica eficaz.

Vismodegib es una molécula pequeña, administrable por vía oral, que se une de forma selectiva al receptor transmembrana Smoothened (SMO). Este receptor forma parte de la ruta Hedgehog, una cascada de señalización que durante la vida embrionaria regula la proliferación y la diferenciación celular. En el tejido adulto, la ruta permanece silenciada en condiciones normales. Cuando se producen mutaciones que la reactivan de manera constitutiva, las células basales de la epidermis proliferan sin control. En más del 90 % de los carcinomas basocelulares se han identificado alteraciones genéticas en componentes de esta vía, lo que la convierte en la diana terapéutica de referencia.

La ruta Hedgehog y el bloqueo de Smoothened

El nombre Hedgehog (erizo, en inglés) procede de la descripción original del gen en la mosca Drosophila por Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus, que recibieron el premio Nobel en 1995 por sus trabajos sobre los genes que controlan el desarrollo embrionario. Las larvas mutantes presentaban un aspecto espinoso que recordaba al de un erizo, y así quedó bautizada la familia génica.

En el ser humano hay tres homólogos de Hedgehog: Sonic (SHH), Indian (IHH) y Desert (DHH). El más relevante en la patogenia del carcinoma basocelular es Sonic Hedgehog. Cuando el ligando SHH se une al receptor Patched (PTCH1), este deja de inhibir a Smoothened. La proteína SMO, liberada, pone en marcha la activación de los factores de transcripción GLI (GLI1, GLI2), que a su vez inducen genes implicados en la supervivencia, la proliferación y la angiogénesis tumoral. Vismodegib se acopla directamente a SMO e impide su activación, con lo que toda la cascada descendente queda bloqueada.

Hay que señalar que la ruta no se limita al carcinoma basocelular. Se ha explorado su inhibición en meduloblastoma y en tumores pancreáticos, entre otros, con resultados hasta ahora modestos.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se desaconseja estrictamente la gestación durante su uso?

La ruta Hedgehog es indispensable para el desarrollo embrionario normal. Bloquearla con vismodegib puede provocar malformaciones congénitas graves o la pérdida de la gestación. La restricción se extiende varios meses tras finalizar la administración del fármaco, tanto en mujeres como en varones (por la presencia de la molécula en el semen).

¿Es lo mismo vismodegib que sonidegib?

No. Ambos son inhibidores de Smoothened, pero son moléculas distintas con perfiles farmacocinéticos diferentes. Sonidegib se aprobó en 2015 y comparte la indicación en carcinoma basocelular avanzado, aunque las evidencias clínicas proceden de ensayos independientes.

¿Qué relación tiene la ruta Hedgehog con el síndrome de Gorlin?

El síndrome de Gorlin (o síndrome de nevo basocelular) se debe a mutaciones germinales en PTCH1, el gen que codifica el receptor Patched. Los pacientes desarrollan múltiples carcinomas basocelulares desde edades tempranas. Vismodegib ha demostrado reducir la carga tumoral y la aparición de nuevas lesiones en estos pacientes, lo que representó uno de los hallazgos más relevantes del ensayo pivotal ERIVANCE.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Vismodegib.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Carcinoma basocelular.
3. Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Vismodegib: EPAR, información del producto.
4. AEDV (Actas Dermo-Sifiliográficas). Vismodegib: revisión.