Velaglucerasa alfa

Qué es la velaglucerasa alfa

La enfermedad de Gaucher se produce por mutaciones en el gen GBA, que codifica la glucocerebrosidasa. Sin suficiente actividad de esta enzima, el glucocerebrósido (un tipo de esfingolípido) se acumula dentro de los lisosomas de los macrófagos, las llamadas "células de Gaucher". El depósito progresivo de ese material en el bazo, el hígado, la médula ósea y el hueso produce esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, trombocitopenia y deterioro óseo.

La idea detrás de la terapia de sustitución enzimática es sencilla: aportar por vía intravenosa la enzima que el paciente no fabrica en cantidad suficiente. La glucocerebrosidasa exógena entra en los macrófagos, alcanza el lisosoma y degrada el glucocerebrósido acumulado. La velaglucerasa alfa sigue ese principio, pero con un matiz relevante frente a la imiglucerasa (la primera glucocerebrosidasa recombinante autorizada): se produce en células humanas (fibroblastos HT-1080) en lugar de células de ovario de hámster chino (CHO). Esa diferencia en el sistema de expresión influye en el patrón de glicosilación de la proteína resultante.

Contexto en la terapia de sustitución enzimática

Philippe Charles Ernest Gaucher describió la enfermedad que lleva su nombre en 1882, al observar un paciente con hepatoesplenomegalia masiva. Tuvieron que pasar más de cien años hasta que, en 1991, se autorizó la primera terapia de sustitución enzimática para esta enfermedad (alglucerasa, obtenida a partir de placenta humana). La imiglucerasa la sustituyó poco después, producida ya por tecnología recombinante en células CHO.

En 2009, problemas de fabricación en la planta productora de imiglucerasa provocaron una crisis de suministro a escala mundial. Esa circunstancia aceleró la autorización de dos nuevas enzimas que ya estaban en fases avanzadas de desarrollo clínico: la velaglucerasa alfa y la taliglucerasa alfa. La FDA aprobó la velaglucerasa en 2010 y la Agencia Europea de Medicamentos hizo lo propio ese mismo año. El tipo 1 de la enfermedad de Gaucher (el más frecuente, sin afectación neurológica primaria) es su indicación.

Un dato interesante de los ensayos clínicos fue la baja inmunogenicidad. Algunos pacientes que habían desarrollado anticuerpos frente a la imiglucerasa toleraron la velaglucerasa sin reacciones inmunológicas, algo que se atribuyó en parte al hecho de que la proteína, al producirse en células humanas, porta una glicosilación más próxima a la nativa.

Preguntas frecuentes

¿En qué se diferencia la velaglucerasa alfa de la imiglucerasa?

Ambas son glucocerebrosidasa recombinante y cumplen la misma función: degradar el glucocerebrósido acumulado en los lisosomas. La diferencia está en el sistema de producción: la imiglucerasa se fabrica en células CHO (de hámster chino) y la velaglucerasa alfa en fibroblastos humanos HT-1080. Esa diferencia modifica el perfil de glicosilación de la proteína y puede influir en la inmunogenicidad.

¿Qué es la enfermedad de Gaucher?

Es la esfingolipidosis más frecuente. Se hereda de forma autosómica recesiva y se debe a una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa. El tipo 1, que no afecta al sistema nervioso central de forma primaria, representa más del 90 % de los casos. Es especialmente prevalente en la población judía asquenazí. El médico francés Philippe Gaucher la describió por primera vez en 1882.

¿Por qué importa el sistema celular en el que se produce la enzima?

Porque las células de distintas especies añaden cadenas de azúcares diferentes a la proteína (glicosilación). Los azúcares de superficie influyen en cómo el sistema inmunitario reconoce la enzima y en con qué eficiencia los macrófagos la captan a través de los receptores de manosa. Una glicosilación más cercana a la humana puede reducir el riesgo de formación de anticuerpos contra la enzima infundida.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos (NIH). Enfermedad de Gaucher. MedlinePlus en español.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos (NIH). Enfermedad de Gaucher. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de VPRIV (velaglucerasa alfa). CIMA.
4. Giraldo P et al. Tratamiento actual de la enfermedad de Gaucher y nuevas perspectivas. Medicina Clínica. 2011;137(Supl 1):55-60.