Utidelona

Qué es la utidelona

Las epotilonas son un grupo de macrólidos descubiertos en la década de 1990 a partir de la bacteria Sorangium cellulosum. Su interés oncológico reside en que comparten con los taxanos (paclitaxel, docetaxel) la capacidad de estabilizar los microtúbulos y bloquear la mitosis, pero con una diferencia que resulta relevante en la clínica: no son sustrato de la glucoproteína P, la bomba de eflujo transmembrana responsable de buena parte de la resistencia a los taxanos en tumores que sobreexpresan el gen MDR1.

La utidelona (también denominada epotilona D o desoxi-epotilona B en la literatura preclínica) fue desarrollada con propiedad intelectual china. Su producción recurre a la ingeniería del grupo génico de las epotilonas, no a la síntesis química total, lo que la distingue de otros análogos como la ixabepilona, aprobada por la FDA en 2007 para el cáncer de mama. Se ha desarrollado también una formulación oral (cápsulas), pendiente de ensayos avanzados, que sería el primer estabilizador de microtúbulos administrable por vía oral si obtiene aprobación.

Estabilización de microtúbulos y resistencia a taxanos

El huso mitótico depende de un equilibrio dinámico entre la polimerización y la despolimerización de la tubulina. Los taxanos y las epotilonas desplazan ese equilibrio hacia la polimerización, impiden que el huso se desmonte y la célula queda atrapada en la fase M del ciclo celular. La diferencia está en el punto exacto de unión al microtúbulo y en la afinidad por la glucoproteína P.

En un tumor que ha progresado tras taxanos, la sobreexpresión de esa bomba de eflujo expulsa el fármaco de la célula tumoral antes de que alcance concentraciones eficaces. La utidelona elude ese mecanismo. Los ensayos de fase III realizados en mujeres con cáncer de mama metastásico refractario a antraciclinas y taxanos demostraron que la combinación de utidelona con capecitabina mejoraba la supervivencia libre de progresión frente a capecitabina sola. La neuropatía periférica fue el efecto adverso limitante más relevante en esos estudios.

Conviene no confundir a la utidelona con la ixabepilona, aunque ambas son análogos de epotilonas. La ixabepilona es un análogo sintético de la epotilona B con una modificación en el anillo lactámico; la utidelona conserva el anillo lactónico pero carece del grupo epoxi (de ahí el nombre desoxi-epotilona B). Son moléculas distintas con perfiles farmacológicos propios.

Preguntas frecuentes

¿Está disponible la utidelona fuera de China?

No. Hasta la fecha, la autorización de comercialización se limita a China. La Agencia Europea de Medicamentos y la FDA no han aprobado la utidelona, aunque existen ensayos clínicos en curso que podrían ampliar su disponibilidad geográfica en los próximos años.

¿En qué se diferencia de los taxanos?

Ambos grupos estabilizan los microtúbulos, pero compiten por sitios de unión ligeramente diferentes en la tubulina. La distinción con mayor repercusión clínica es que las epotilonas, incluida la utidelona, no son reconocidas por la glucoproteína P, de modo que mantienen actividad en tumores con resistencia mediada por esa bomba de eflujo. Eso explica su nicho terapéutico: pacientes cuya enfermedad ha dejado de responder a los taxanos.

¿De dónde procede el nombre epotilona?

El término fue acuñado a partir del acrónimo Ep-o-thil-one: epoxide (grupo epoxi), thiazole (anillo de tiazol) y ketone (función cetona), los tres rasgos estructurales más llamativos de la molécula original aislada de Sorangium cellulosum en 1993 por Gerhard Höfle y Helmut Reichenbach en el centro de investigación GBF de Braunschweig (Alemania).

Referencias

1. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Utidelone inhibits growth of colorectal cancer cells through ROS/JNK signaling pathway.
2. The Lancet Oncology (Elsevier). Utidelone plus capecitabine versus capecitabine alone for heavily pretreated metastatic breast cancer.
3. Therapeutic Advances in Medical Oncology (SAGE). Efficacy and safety of utidelone in pretreated patients with metastatic breast cancer in China: a multicenter, real-world study.
4. Journal of Clinical Oncology (ASCO). A genetically engineered epothilone analog as a novel oral microtubule inhibitor.