Tiorredoxina

Qué es la tiorredoxina

El nombre combina el griego θεῖον (theîon, "azufre") con "redox", acrónimo de reducción-oxidación, y el sufijo "-ina", habitual en la nomenclatura de proteínas. Lo acuñaron Tore Laurent, Ernest Moore y Peter Reichard en 1964, cuando trabajaban en el Instituto Karolinska de Estocolmo tratando de identificar el donante de hidrógeno que necesitaba la ribonucleótido reductasa de Escherichia coli para fabricar desoxirribonucleótidos. Aislaron una proteína de apenas un centenar de aminoácidos cuya actividad dependía por completo de un ciclo de oxidación y reducción de un único puente disulfuro.

Ese puente se sitúa en un motivo muy conservado, dos cisteínas separadas por otros dos aminoácidos (Cys-Gly-Pro-Cys), que forman el centro catalítico de la proteína. Cuando el puente está reducido, cada cisteína queda libre como grupo tiol; cuando se oxida, ambas cisteínas se unen entre sí. De ese vaivén depende toda la función de la molécula.

Cómo actúa el sistema tiorredoxina

La tiorredoxina reducida transfiere sus dos electrones a un puente disulfuro de una proteína diana, lo rompe y queda ella misma oxidada. Para volver a estar disponible necesita que la tiorredoxina reductasa le devuelva esos electrones, tomándolos a su vez del NADPH. El conjunto (tiorredoxina, tiorredoxina reductasa y NADPH) funciona como una cadena de tres eslabones que se repite miles de veces por segundo en cada célula.

La tiorredoxina reductasa de mamíferos incorpora, además, una selenocisteína en su extremo, un aminoácido raro que le confiere una reactividad mucho mayor que la de la enzima bacteriana equivalente, que carece de selenio. Esta diferencia explica por qué ciertos compuestos inhiben con eficacia la reductasa humana sin afectar a la bacteriana, y viceversa.

Más allá de alimentar a la ribonucleótido reductasa, la tiorredoxina reducida modula la actividad de numerosas proteínas mediante el mismo mecanismo de intercambio tiol-disulfuro: factores de transcripción sensibles al estado redox, la quinasa ASK1 (a la que mantiene inactiva mientras permanece unida a ella en su forma reducida) y varias peroxirredoxinas, que dependen de la tiorredoxina para descomponer el peróxido de hidrógeno.

Isoformas en el ser humano

El genoma humano codifica dos tiorredoxinas principales. La Trx1, producto del gen TXN, reside sobre todo en el citosol, aunque también se desplaza al núcleo y puede secretarse al espacio extracelular. La Trx2, codificada por TXN2 y descrita más tarde que la primera, se localiza en la matriz mitocondrial y protege frente al estrés oxidativo generado por la cadena respiratoria. Ambas comparten el mismo motivo catalítico, pero actúan en compartimentos celulares distintos y no se sustituyen entre sí.

Diferenciación con el sistema del glutatión

El glutatión es, junto con la tiorredoxina, el otro gran sistema antioxidante de la célula, y con frecuencia se presentan como si fueran intercambiables. No lo son. El glutatión es un tripéptido de bajo peso molecular que actúa mediante un grupo tiol único, mientras que la tiorredoxina es una proteína con un par de cisteínas que opera por intercambio tiol-disulfuro. Los dos sistemas se solapan en parte de sus funciones, hasta el punto de que ciertas bacterias que pierden uno de ellos sobreviven apoyándose por completo en el otro, pero no comparten ni estructura ni mecanismo bioquímico.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo la tiorredoxina que la tiorredoxina reductasa?

No. La tiorredoxina es el sustrato que se oxida y se reduce; la tiorredoxina reductasa es la enzima que la regenera consumiendo NADPH. Son dos proteínas distintas, codificadas por genes diferentes, aunque trabajan siempre en pareja.

¿Qué relación tiene con el cáncer?

Numerosas líneas de células tumorales muestran niveles elevados de Trx1, lo que les ayuda a tolerar el estrés oxidativo asociado a su metabolismo acelerado. Por esa razón, el sistema tiorredoxina es objeto de investigación como posible diana farmacológica en oncología, aunque esa investigación sigue en fase experimental.

¿Se puede prescindir de la tiorredoxina?

No en el ser humano. La ausencia completa del gen TXN resulta letal en fases muy tempranas del desarrollo embrionario, según los modelos animales estudiados, y ningún otro gen lo sustituye.

¿Desde cuándo se conoce esta proteína?

Desde 1964, cuando Laurent, Moore y Reichard la aislaron en bacterias. La isoforma mitocondrial humana, la Trx2, se caracterizó bastante después, ya en los años noventa.

¿Tiene la tiorredoxina alguna función fuera de las células animales?

Sí, y muy variada. Está presente en plantas, hongos y bacterias, donde participa en procesos tan distintos como la fotosíntesis o la resistencia a antibióticos, siempre con el mismo mecanismo de base: el ciclo de dos cisteínas.

Referencias

1. Laurent TC, Moore EC, Reichard P. Enzymatic synthesis of deoxyribonucleotides. IV. Isolation and characterization of thioredoxin, the hydrogen donor from Escherichia coli B. J Biol Chem. 1964;239:3436-3444. Consultar fuente
2. Holmgren A. Thioredoxin. Annu Rev Biochem. 1985;54:237-271.
3. Lu J, Holmgren A. The thioredoxin antioxidant system. Free Radic Biol Med. 2014;66:75-87.
4. Oberacker T, Kraft L, Schanz M, Latus J, Schricker S. The importance of thioredoxin-1 in health and disease. Antioxidants. 2023;12(5):1078. Consultar fuente